Pulmonale Genexpression in einem Mausmodell intrauteriner Wachstumsretardierung

Fragestellung. Die intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) stellt einen Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Akut- und Langzeitkomplikationen wie z.B. der bronchopulmonalen Dysplasie im Rahmen der Frühgeburtlichkeit dar. Ziel der Studie war es, pulmonale Kandidatengene und Signaltransduktionswege in einem Mausmodell hypoxie-induzierter IUGR zu identifizieren.

Methodik. Muttertiere (n=10) des Mäusestamms C57BL/6 (Charles River, Sulzfeld) wurden in zwei Gruppen randomisiert und ab Tag 14 der Gestation unter normoxischen (Kontrollgruppe) oder bei einem fiO2 von 0,1 unter hypoxischen Bedingungen gehalten. Nach vorzeitiger Entbindung der Feten per Sectio am Tag 17.5 der Gestation (physiologische Dauer 19–21 Tage), wurden die Lungen der Feten präpariert und einer Microarrayanalyse (CodeLink UniSet Mouse I Bioarray, 1012 Gene) sowie einer TaqManÒ realtime PCR zur quantitativen Bestimmung der Genexpression durchgeführt. Die statistische Datenanalyse wurde mittels ImaGene 5, dChip, SAM und Mann-Whitney-U-Test vorgenommen.

Ergebnisse. Die Feten der Hypoxiegruppe zeigten eine signifikante Wachstumsretardierung mit erniedrigtem Geburtsgewicht, Körperlänge und fronto-occipitalem Durchmesser (p<0.001 vs. Kontrolle). In der Microarrayanalyse waren 264 Gene im pulmonalen Geweben signifikant reguliert, von denen 93 Gene hoch und 169 in den hypoxischen Feten im Vergleich zur Kontrollgruppe herunterreguliert waren. Die signifikant regulierten Gene konnten ontologisch den Kategorien 'Hypoxieantwort', 'Wachstum und Organentwicklung', 'Immunantwort' und 'Nährstoffmetabolismus' zugeordnet werden, die ca. 55% der Gene umfassten. Nach Quantifizierung der mRNA-Expression war in den Lungen der hypoxischen Feten eine signifikant reduzierte Expression von Genen der Alveolo- und Vaskulogenese (HIF-2a und VEGF; p<0.05 vs. Kontrolle) zu beobachten, wohingegen die Expression des allgemeinen Wachstumsfaktors IGF-1 und seines Rezeptors nicht signifikant reguliert war. Gene, die einer pro-inflammatorischen Immunantwort zugerechnet werden können, waren nicht signifikant reguliert, während IL-10 als anti-inflammatorisches Zytokin signifikant hochreguliert war (p<0.05 vs. Kontrolle).

Schlussfolgerung. Hypoxie während der Gestation führte im Mausmodell zu einer signifikanten intrauterinen Wachstumsretardierung der Feten und ist assoziiert mit einer Alteration der pulmonalen Genexpression im Hinblick auf Wachstumsfaktoren und Wirtsantwort auf externe Stimuli. Die Herabregulierung der Gene der Angio- und Alveologenese scheinen die verzögerte Organentwicklung reflektieren, die für die pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen der chronischen Lungenerkrankung Frühgeborener ursächlich sein könnten.