Protektive Effekte des potenten Cathepsin D Inhibitors Pepstatin A in der experimentellen Colitis

Einleitung: Die Aspartylproteinase Cathepsin D (CTSD) ist wichtig für die extra-/intrazelluläre Proteindegradation. Unter normalen physiologischen Bedingungen wird weder Pro-CTSD noch CTSD sezerniert. Eine erhöhte Cathepsin-Expression ist mit zahlreichen entzündlichen und degenerativen Erkrankungen assoziiert. In Vorarbeiten konnten wir eine Entzündungsreduktion durch Inhibition von Cathepsin B (CTSB) und Cathepsin L (CTSL) im DSS-Colitis-Modell zeigen, sowie eine Induktion der CTSD-Expression in intestinalen Makrophagen in entzündeter Mukosa von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Wir untersuchten daher Effekte der CTSD-Inhibition im experimentellen Colitis-Modell. Methoden: Die CTSD Inhibition erfolgte durch intraperitoneale Applikation von Pepstatin A in DSS-Colitis Mäusen. Kontrollen erhielten PBS. Die Induktion einer akuten Colitis erfolgte durch Gabe von 2,5% DSS im Trinkwasser über 6 Tage. Ergebnisse: Die CTSD-Inhibition durch Pepstatin A führte zu einer signifikant erniedrigten Gewichtsabnahme mit 9,3% im Vergleich zu 17,1% bei den PBS behandelte Kontrolltieren (p<0,001). Der histologische Score (HS) von Pepstatin A behandelten Mäusen lag bei 2,1±0,8 im Gegensatz zu PBS behandelten Kontrollen mit 3,6±0,5 (p<0,03). Die geringere Entzündung spiegelte sich auch in einer geringeren Kolonverkürzung mit 11,0±1,3cm Kolonlänge wider, im Vergleich zu Kontrollen mit 9,6±1,1cm (p<0,04). Die Expression der proinflammatorischen Zytokine IFN-γ, TNF und IL-6 war in unbehandelten Mäusen signifikant höher. Zusammenfassung: Eine erhöhte Cathepsinexpression ist mit einer verstärkten mukosalen Gewebeschädigung assoziiert. Wie CTSB und CTSL führt auch die Inhibition von CTSD in der experimentellen Colitis zur Entzündungsreduktion und könnte als neuer therapeutischer Ansatz bei CED dienen.