Neue Ansätze zur medikamentösen Behandlung der Parkinsonschen Krankheit

Summary

Although the aetiology of Parkinson's disease remains unknown, an improved understanding of the neurobiology of Parkinson's disease has opened up new avenues for pharmacological therapeutic interventions. Some of these new neuropharmacological approaches are still in the experimental preclinical phase, whereas others are currently studied in patients. In addition, experimental neuropharmacological research provides a better understanding of the mechanism of action of conventional antiparkinsonian drugs.

Recent experimental evidence suggests that striatal dopamine loss leads to increased glutamatergic transmission in the basal ganglia. In animal experiments, the action of L-dopa and dopamine agonists is potentiated by glutamate antagonists. A number of weak glutamate antagonists with low specificity are available for clinical use. These compounds include amantadine, memantine and budipine. Neurotrophic factors, such as ciliary neurotrophic factor (CNTF) and glial cell line derived neurotrophic factor (GDNF) are promising new approaches for neuroprotection in Parkinson's disease. Problems of bioavailability thus far preclude their use in patients. Catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitors are a new class of drugs that act on the dopaminergic system. Clinical studies show that COMT inhibitors prolong the action of L-dopa in patients with wearing off phenomenon. In spite of its haematological risk, the atypical neuroleptic clozapine is the treatment of choice for the alleviation of L-dopa-induced psychosis. Clozapine has also beneficial effects on tremor and L-dopa-induced dyskinesias. The monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor deprenyl blocks the oxidative metabolism of dopamine and reduces the formation of free oxygen radicals. On the basis of these properties neuroprotective actions of deprenyl have been postulated. Clinical studies, however, failed to undoubtedly prove a neuroprotective action of deprenyl in patients. New experimental studies show protective actions of deprenyl, which are independent of MAO-B inhibition and which are due to a direct effect on gene transcription.

Zusammenfassung

Obwohl bis heute die Ätiologie der Parkinsonschen Krankheit unbekannt ist, haben Fortschritte im Verständnis der Neurobiologie der Parkinsonschen Krankheit neue Möglichkeiten der medikamentösen therapeutischen Intervention geschaffen. Diese neuen neuropharmakologischen Ansätze befinden sich zum Teil im experimentellen präklinischen Stadium, zum Teil werden neue Substanzen bereits an Patienten erprobt. Experimentelle neuropharmakologische Forschung erlaubt außerdem ein besseres Verständnis der Wirkmechanismen herkömmlicher Parkinsonmedikamente.

Neuere Befunde deuten darauf hin, dass es als Folge des Striatalen Dopaminmangels zu gesteigerter glutamaterger Transmission in den Basalganglien kommt. Im Tierexperiment läßt sich die Wirkung von L-Dopa und Dopamin-Agonisten durch Glutamat-Antagonisten potenzieren. Für die klinische Anwendung stehen zur Zeit nur schwach wirksame Glutamat-Antagonisten mit geringer Spezifität, wie Amantadin, Me-mantin und Budipin zur Verfügung. Neurotrophe Faktoren wie “ciliary neurotrophic factor” (CNTF) und “glial cell line derived neurotrophic factor” (GDNF) stellen vielversprechende neue Ansätze für eine neuroprotektive Behandlung der Parkinsonschen Krankheit dar. Probleme der Bioverfügbarkeit stehen der klinischen Anwendung derzeit entgegen. Catechol-O-methyl-transferase-(COMT-)Hemmer erweitern das Repertoire der Parkinsonmedikamente, die auf das dopaminerge System einwirken. Klinische Studien zeigen, dass COMT-Hemmer die Wirkung von L-Dopa bei Patienten mit “wearing off-Phänomen verlängern. Das atypische Neuroleptikum Clozapin ist trotz seines hämatologischen Risikos das Mittel der Wahl zur Behandlung der L-Dopa-induzierten Psychose. Clozapin hat aber auch einen günstigen Effekt auf den Parkinson-Tremor und L-Dopa-induzierte Dyskinesien. Der Monoamino-Oxidase B-(MAO-B-)Hemmer Deprenyl blockiert den oxidativen Metabolismus von Dopamin und vermindert damit die Bildung freier zellschädigender Radikale. Aufgrund dieser Eigenschaften wurden neuroprotektive Wirkungen von Deprenyl postuliert, deren Nachweis durch klinische Studien jedoch bisher nicht zweifelsfrei gelungen ist. Neuere experimentelle Untersuchungen zeigen protektive Eigenschaften von Deprenyl, die unabhängig von der Hemmung der MAO-B durch direkte Einwirkung auf die Gen-Transkription entstehen.