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DOI: 10.1055/a-1386-3912
Management der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy – ICP): Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Geburtshilfe und Pränatalmedizin (AGG – Sektion Maternale Erkrankungen)
Article in several languages: English | deutsch- Zusammenfassung
- Hintergrund
- Methodik
- Definition
- Epidemiologie
- Ätiologie und Pathogenese
- Risikofaktoren
- Symptome und Manifestationszeitpunkt
- Diagnose
- Management der intrahepatischen Cholestase
- Therapie
- Entbindungsmanagement
- Postpartale Betreuung und Nachsorge
- References/Literatur
Zusammenfassung
Die Schwangerschaftscholestase (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP) ist die häufigste schwangerschaftsspezifische Lebererkrankung. Das Leitsymptom Juckreiz und eine begleitende Konzentrationserhöhung von Gallensäuren im Serum und/oder der Alanin-Aminotransferase (ALT) sind richtungsweisend für die Diagnosestellung. Insgesamt ist die mütterliche Prognose gut. Das fetale Outcome ist abhängig von der Gallensäurenkonzentration. Die ICP ist sowohl mit einer Frühgeburt als auch mit dem intrauterinem Fruchttod (IUFT) assoziiert. Ursächlich ist eine akute fetale Asphyxie und nicht eine chronische uteroplazentare Dysfunktion. Daher ist ein prädiktives Monitoring, z. B. durch CTG oder Ultraschall nicht möglich. Eine medikamentöse Therapie mit Ursodeoxycholsäure (UDCA) bessert den Juckreiz – beeinflusst jedoch das fetale Outcome nicht nachweislich. Eine Entbindungsindikation ergibt sich in Abhängigkeit der Gallensäurenkonzentration und des Gestationsalters. In Folgeschwangerschaften besteht ein hohes Wiederholungsrisiko.
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Schlüsselwörter
Totgeburt - Weheneinleitung - Gallensäuren - Lebererkrankung - Ursodeoxycholsäure - PruritusHintergrund
Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase (engl. intrahepatic cholestasis of pregnancy; ICP) ist die häufigste Lebererkrankung in der Schwangerschaft. In Westeuropa liegt die Prävalenz bei 0,3 – 0,7%. Die ICP stellt eine interdisziplinäre Herausforderung dar, da sie mit schwerwiegenden perinatalen Komplikationen wie Frühgeburt, mekoniumhaltigem Fruchtwasser, neonataler Anpassungsstörung bis hin zum intrauterinem Fruchttod assoziiert ist. Es existieren keine einheitlichen internationalen Empfehlungen. Vielmehr variieren länder- bzw. fachgesellschaftsspezifische Handlungsalgorithmen deutlich. Nationale Empfehlungen gibt es nicht.
Das Ziel des vorliegenden Manuskripts ist es, die aktuelle Literatur zur intrahepatischen Schwangerschaftscholestase in strukturierte Hintergrundinformationen zusammenzufassen und interdisziplinäre, konsensbasierte Empfehlungen auf der Grundlage verfügbarer Evidenz zu geben.
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Methodik
Für die Erstellung der vorliegenden Empfehlungen wurde im Oktober 2020 eine systematische Literaturrecherche in PubMed und Web of Science durchgeführt. Die Datenbankabfrage erfolgte ohne zeitliche Einschränkung mit den Suchbegriffen „intrahepatic cholestasis of pregnancy“, „obstetric cholestasis“, „intrahepatic cholestasis in pregnancy“ und „Schwangerschaftscholestase“ als „oder“-Verknüpfung und erbrachte nach Ausschluss von Duplikaten 1379 Veröffentlichungen. Die zu dem Zeitpunkt bestehenden Leitlinien verschiedener interdisziplinärer Fachgesellschaften wurden anhand der Literatur auf Aktualität des Wissensstands und Evidenz in ihren Aussagen geprüft. Die Gliederung wurde neukonzipiert und folgt primär einer pragmatischen Reihenfolge für die klinische Anwendung unter Berücksichtigung didaktischer Aspekte. Hierfür wurden von den Publikationen der Recherche, nach den Kriterien Aktualität und Relevanz hinsichtlich des klinischen Managements der ICP, 219 Artikel identifiziert. Nach Abschluss der Volltextprüfung wurden 126 Publikationen für die Erstellung der vorliegenden Empfehlung berücksichtigt. Ergänzend hinzugezogen wurden relevante Quellen der assoziierten Fachdisziplinen Hepatologie/Gastroenterologie und Neonatologie sowie pharmakologische Fachinformationen. Die im November 2020 von der Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) publizierte Leitlinie #53 „Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy“ und das Studienprotokoll der TURRIFIC-Studie (publiziert am 12.01.2021) wurden nachträglich inkludiert. Somit wurden insgesamt 161 Quellen in der vorliegenden Arbeit berücksichtigt ([Abb. 1]).
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Definition
Die intrahepatische Schwangerschaftscholestase ist gekennzeichnet durch einen während der Schwangerschaft auftretenden pathologischen Anstieg hepatobiliärer Retentionsparameter im mütterlichen Blut. Klinische Kennzeichen sind ein Pruritus ohne Hautausschlag in Kombination mit erhöhten Gallensäurenkonzentrationen und/oder Transaminasenwerten im Blut. Komplikationen einer ICP gehen hauptsächlich mit erhöhten Gallensäurenwerten einher, weshalb die Gallensäurenkonzentration bestimmt werden soll. Bei einer Gallensäurenkonzentration > 10 µmol/l (nüchtern) oder > 14 µmol/l (postprandial) ist eine ICP wahrscheinlich. Nach der Geburt kommt es typischerweise zu einer spontanen Remission. Die ICP stellt eine Ausschlussdiagnose dar.
Eine intrahepatische Schwangerschaftscholestase (ICP, intrahepatic cholestasis of pregnancy) liegt bei einer Gallensäurenkonzentration > 10 µmol/l (nüchtern) oder > 14 µmol/l (postprandial) vor. Die Diagnose ICP kann auch bei unauffälligen Gallensäurenwerten gestellt werden, wenn neben dem Pruritus die Transaminasenwerte erhöht sind.
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Epidemiologie
Die ICP ist die häufigste schwangerschaftsbedingte Lebererkrankung [1]. Die Prävalenz variiert stark zwischen geografischen Regionen bedingt durch Ethnizität und ist unter lateinamerikanischen Frauen deutlich höher als unter kaukasischen Frauen [2]. Die Prävalenz der ICP wird weltweit auf 0,1 bis 15% aller Schwangerschaften beziffert [3], [4], in bestimmten Populationen in Chile (Araucanian Indians) sogar bis zu 22% [5]. Fraglich ist die Belastbarkeit dieser mehrheitlich über 50 Jahre alten Daten aufgrund uneinheitlicher Definitionen. Eine aktuelle australische, multiethnische Studie kam zu einer Gesamtprävalenz von 0,7%. Hohe Prävalenzraten zeigen sich bei asiatischen (insbesondere aus Indien und Pakistan) sowie indigenen Schwangeren [6], [7]. In Schweden lag die Inzidenz bei einer populationsbasierten Auswertung von 1 213 668 Einlingsschwangerschaften des schwedischen Geburtenregisters in den Jahren 1997 bis 2009 zwischen 0,32 und 0,58% [8]. Ähnliche Daten werden aus Finnland beschrieben (0,4%) [9]. Exakte Daten zur Inzidenz aus Deutschland gibt es nicht.
In Europa liegt die Inzidenz der ICP bezogen auf alle Schwangerschaften < 1%. Sie variiert stark zwischen ethnischen Gruppen.
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Ätiologie und Pathogenese
Die Ätiologie der ICP ist multifaktoriell und nicht vollständig geklärt. Eine Kombination aus genetischer Disposition, hormonellen Faktoren und Umweltfaktoren scheint das Auftreten zu begünstigen [10], [11], [12], [13]. Ursächlich ist eine Störung des hepatobiliären Transports mit der Folge einer Retention von Stoffen, die physiologischerweise mit der Galle ausgeschieden werden. Membranständige Transportsysteme der Hepatozyten sind verantwortlich für die Elimination von Gallensäuren und anderen toxischen Substanzen. Die Prozesse erfolgen über ATP-bindende Kassetten-Transporter (ABC), deren Expression über Transkriptionsfaktoren, wie FXR und SXR/PXR reguliert wird [14], [15], [16]. Diese Transportprozesse können durch verschiedene Mechanismen beeinflusst werden [17], [18], [19], [20]:
-
Genetische Mutationen verändern die Expression oder Funktion membranständiger Transporter wie ABCB4, ABCB11 und ATP8B1.
-
Endogene und exogene Substanzen, wie Steroidhormone und Medikamente (Cetirizin, Methyldopa, Makrolidantibiotika etc.), können Transkriptionsfaktoren beeinflussen, welche die Aktivität des hepatobiliären Transportsystems regulieren [14], [15], [16], [21], [22], [23], [24].
-
Eine Akkumulation toxischer Stoffe in Folge einer verminderten Exkretion beeinflusst die Funktion und Expression von Transportproteinen negativ [25].
Die Retention hepatobiliärer Substanzen wie Gallensäuren und Progesteronsulfaten führt zu einer Konzentrationserhöhung im Blut mit Akkumulation in Organen mit der Folge zytotoxischer und hormonell vermittelter Organdysfunktion.
Die primären Gallensäuren werden mit Gycin und Taurin konjugiert und ins Duodenum sezerniert. In unauffälligen Schwangerschaften überwiegen die Gycinkonjugate, während bei der ICP die toxischen Taurokonjugate vermehrt im Blut nachweisbar sind [26]. Taurokonjugate haben im In-vitro-Tiermodell einen irreversiblen negativen Effekt auf Rhythmus und Kontraktionsamplitude neonataler Kardiomyozyten [27].
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Risikofaktoren
Risikofaktoren für die Entstehung einer ICP sind in [Tab. 1] angegeben. Insbesondere genetische Mutationsvarianten (s. o.) und hepatobiliäre Vor- bzw. Begleiterkrankungen [28], [29], [30] sowie erhöhte maternale Östrogenspiegel begünstigen die Entstehung einer ICP [22].
Einflussfaktor |
Risiko |
---|---|
genetische Prädisposition: insbesondere ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2, NR1H4, TJP2 |
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Lebererkrankungen: |
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OR 20,40 (95%-KI 9,39 – 44,33) [28] OR 1,68 (95%-KI 1,43 – 1,97) [29] OR 3,29 (95%-KI 2,02 – 5,36) [30] |
Mehrlingsschwangerschaft (Prävalenz) |
|
erhöhte Östrogen-/ |
unklar |
Stimulationsbehandlung bei assistierter Reproduktion (ART) |
RR 3,8 (95%-KI 1,0 – 15,0) [43] |
Ernährungsdefizite |
Vitamin D [44] Selen [45] |
Umwelteinflüsse |
unklar, vermehrt in Wintermonaten [46] |
ICP in vorausgehender Schwangerschaft (Rezidivrisiko) |
45 – 70% [47] |
Hohe Östrogenwerte bei Mehrlingsschwangerschaften [31] und auch in der Frühschwangerschaft nach ovarieller Überstimulation [32], [33] sind unabhängige Risikofaktoren. In großen Kohorten werden Prävalenzen bei Zwillingsschwangerschaften von 6,2 bis 8,7% angegeben [6], [34], [35]; in Analysen kleiner Fallzahlen bis zu 22% [31]. Auch Veränderungen im Progesteronmetabolismus, die zu großen Mengen sulfatierter Progesteronmetaboliten führen, können zu einer Sättigung hepatozellulärer Transportsysteme und Cholestase-induzierender Reduktion der Gallesekretion beitragen [21].
Es bestehen Hinweise, dass eine vaginale oder orale Progesteronsubstitution im Rahmen der Behandlung bzw. Prophylaxe der Frühgeburt das Risiko für eine ICP erhöht [3], [36]. Andere Arbeiten konnten diesen Zusammenhang nicht bestätigen [37].
Die saisonal wintermonatsbetonte und geografische Variabilität der ICP legt nahe, dass Umweltfaktoren die Ausprägung der Krankheit modulieren könnten [7], [38]. Spezifische kausale Faktoren in der Umwelt wurden nicht identifiziert. Niedrige ernährungsbedingte Selen- und Vitamin-D-Spiegel (verminderte Sonnenlichtexposition) werden diskutiert [39], [40].
Hepatobiliäre Erkrankungen sind prädisponierend, insbesondere eine Hepatitis C. Eine Prävention der ICP bei bestehenden Risiken gibt es nicht.
Die Wiederholungsrate der ICP in Folgeschwangerschaften ist hoch und wird mit 45 – 70% angegeben.
Maternale Risiken
Die Prognose für die Mutter in der Schwangerschaft ist günstig. Der überwiegend nächtlich auftretende Pruritus kann stark beeinträchtigend bis quälend sein. Die resultierende psychische Belastung kann durch Schlaflosigkeit und Müdigkeit verstärkt werden. Die Stärke des Pruritus korreliert jedoch nicht mit der Gallensäurenkonzentration im mütterlichen Serum [48], [49].
Darüber hinaus kann der Verlauf der Schwangerschaft durch Komorbiditäten wie Diabetes mellitus/Gestationsdiabetes und arterielle Hypertonie/Präeklampsie beeinflusst werden [8]. Erhöhte Koinzidenzen bestehen im Vergleich zu Schwangerschaften ohne ICP bei Gestationsdiabetes (13,6% vs. 8,5%, OR 1,68; 95%-KI 1,04 – 2,72, p < 0,03) sowie bei Präeklampsie (7,78% vs. 2,41%, OR 3,74; 95%-KI 12,0 – 7,02, p < 0,0001) [50], [51], [52]. Die Wahrscheinlichkeit für eine Präeklampsie ist umso höher, je früher sich die ICP in der Schwangerschaft manifestiert. Die zeitliche Latenz liegt etwa bei 2 – 4 Wochen, wobei meist eine Proteinurie der Hypertonie vorausgeht [53]. Das koinzidente Auftreten einer akuten Schwangerschaftsfettleber ist beschrieben, jedoch ohne evidente Kausalität [54]. Eine verlängerte Prothrombinzeit kann sekundär durch eine ICP-induzierte Steatorrhö und den Einsatz von Gallensäuren-Komplexbildnern (z. B. Colestyramin) [55] mit konsekutivem Vitamin-K-Mangel entstehen und so das peripartale Blutungsrisiko erhöhen [56], [57], [58]. In einer ICP-Kohorte von 348 ausschließlich mit UDCA therapierten Schwangeren unterschied sich gegenüber dem Normalkollektiv der postpartale Blutverlust nicht [59].
Eine erhöhte Rate an Herzrhythmusstörungen ist beschrieben worden, deren Ursache ein direkter arrhythmogener Einfluss der Gallensäuren an adulten Kardiomyozyten ist [60], [61], [62], [63]. Eine klinische Konsequenz ergibt sich aus dieser Beobachtung nicht.
Langfristig weisen Patientinnen nach durchgemachter ICP ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Leber-, Gallenwegs-, Pankreas-, Stoffwechsel- und immunvermittelten Krankheiten (siehe Absatz „Postpartale Betreuung und Nachsorge“) [10], [30], [64], [65].
Die Stärke des Pruritus korreliert nicht mit der Gallensäurenkonzentration. Koinzidenzen bestehen zwischen der ICP und der Entwicklung eines Gestationsdiabetes und einer Präeklampsie.
Die maternale Prognose der ICP für die Schwangerschaft ist günstig. Schwere maternale Komplikationen sind nicht zu erwarten.
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Fetale und neonatale Risiken bei ICP
Gallensäuren kumulieren in der Plazenta, im Feten und im Fruchtwasser [3], [66]. Sie können so schädigende Wirkungen auf das Ungeborene haben.
Intrauteriner Fruchttod (IUFT)
Die gefürchtetste Komplikation der ICP ist der IUFT. Die Prävalenz liegt für Einlingsschwangerschaften bei 0,83% gegenüber 0,32 – 0,44% bei gesunden Schwangeren [67], [68]. Derzeit gibt es keine prädiktiven Marker, die das Ereignis eines IUFT vorhersagen können. Die Ätiologie solcher fatalen Ereignisse ist wenig verstanden. Diskutiert wird, dass die Gallensäuren-Peak-Konzentration im Feten entscheidend ist und toxische Konzentrationen der Taurokonjugate fetale Arrhythmien und eine Vasokonstriktion der Chorionvenen induzieren [69], [70], [71]. Auch wenn die Plazentamorphologie verändert ist [72], [73], ist das intrauterine Versterben ein akutes Ereignis.
Die Höhe der Gallensäurenkonzentration beeinflusst das Risiko für das Auftreten eines IUFT. Gängige Cluster zur Risikobestimmung sind Werte bis 40 µmol/l, 40 – 99 µmol/l und ≥ 100 µmol/l [74], [75], [76], [77], [78]. In einer aktuellen Metaanalyse individueller Patientendaten durch Ovadia et al. von 4936 Frauen mit ICP stieg die IUFT Rate nach der 34. SSW deutlich an, wenn ein Gallensäurewert ≥ 100 µmol/l überschritten wurde. Die Prävalenz unter Einlingsschwangerschaften war 3 auf 2310 Frauen mit Serum-Gallensäurenkonzentration < 40 µmol/l (0,13%; 95%-KI 0,02 – 0,38), 4 von 1412 Frauen (0,28%; 0,08 – 0,72) mit Konzentrationen zwischen 40 und 99 µmol/l (HR 2,35; 95%-KI 0,52 – 10,50; p = 0,26) und 18 (3,44%; 2,05 – 5,37) unter den 524 Frauen mit Werten ≥ 100 µmol/l (HR 30,50; 8,83 – 105,30); p < 0,0001) [68].
Es besteht eine Assoziation zwischen der Gallensäurenkonzentration, dem Gestationsalter und dem Auftreten eines IUFT.
Die ICP ist mit einer erhöhten Rate an intrauterinen Fruchttoden assoziiert. Vermehrt intrauterine Fruchttode wurden beobachtet, wenn Spitzen-Gallensäurenwerte ≥ 100 µmol/l unabhängig vom Gestationsalter gemessen wurden.
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Frühgeburtlichkeit
Die Assoziation der ICP mit der Frühgeburtlichkeit wird in der Literatur durchgängig beschrieben [3], [8], [56], [57], [74], [79] – [84]. Die iatrogene Frühgeburt resultierend aus der ärztlichen Entscheidung zur Entbindung ist in Studien durchgängig signifikant erhöht [56], [57], [68], [76], [81], [82], [83]. Von ebensolcher klinischer Bedeutung ist die spontane Frühgeburt: die Metaanalyse von Ovadia et al. erbrachte ein beinahe 3,5-fach erhöhtes Risiko (OR 3,47 [95%-KI 3,06 – 3,95]. Das Risiko steigt demnach mit der Gallensäurenkonzentration und ist insbesondere bei Konzentrationen über 100 µmol/l deutlich erhöht (≥ 100 µmol/l vs. < 40 µmol/l: HR 2,77 (95%-KI 2,13 – 3,61; p < 0,0001); 40 – 99 µmol/l vs. < 40 µmol/l: HR 1,34 (95%-KI 1,06 – 1,69; p = 0,0158). Die populationsbasierte schwedische Kohortenstudie von Wikström Shemer et al. mit mehr als 1,2 Millionen Einlingsschwangerschaften fand unter Frauen mit ICP zwar eine erhöhte Rate von späten Frühgeburten (32 + 0 bis 37 + 0; aOR 3,30, 95%-KI 3,00 – 3,63), jedoch weniger Frühgeburten unter 32 + 0 SSW (aOR 0,47, 95%-KI 0,27 – 0,81) [8].
Das Risiko der spontanen und iatrogenen Frühgeburt bei ICP ist erhöht.
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Mekoniumhaltiges Fruchtwasser
Mekoniumhaltiges Fruchtwasser bei Geburt kommt bei ICP etwa 4- bis 7-fach häufiger vor als bei Frauen ohne ICP [83], [85] und hängt von der Höhe der Gallensäurenkonzentration ab. Lee et al. fanden bei Frauen mit Gallensäuren > 20 µmol/l mit jeder Erhöhung um 10 µmol/l einen Anstieg des mekoniumhaltigen Fruchtwassers um 19,7% [86]. Glantz et al. beobachteten bei einem Wert von > 40 µmol/l in 44% der Fälle mekoniumhaltiges Fruchtwasser [74]. Das Risiko ist 2 aktuellen Studien zufolge bei Gallensäuren zwischen 40 und 100 µmol/l um den Faktor 1,6 – 3,5, bei Werten über 100 µmol/l um den Faktor 3,7 – 4,6 erhöht [76], [85]. Eine seltene, aber ernste Komplikation bei mekoniumhaltigem Fruchtwasser ist die kindliche Mekoniumaspiration [87]. Die Inzidenz des Mekoniumaspirationsyndrom bei mekoniumhaltigem Fruchtwasser wird mit bis zu 5% angegeben [87]. Es ist charakterisiert durch ein früh postnatal beginnendes, schweres Atemnotsyndrom mit konsekutiver Hypoxie. Allerdings kann die Symptomatik auch verzögert eintreten. Bis zu einem Drittel der Neugeborenen mit Mekoniumaspiration benötigen eine Intubation mit mechanischer Beatmung zur Sicherstellung der Oxygenierung [88]. Ein routinemäßiges intrapartales Absaugen von mekoniumhaltigem Fruchtwasser wird nicht empfohlen [89].
Das häufig beobachtete mekoniumhaltige Fruchtwasser bei ICP erhöht das Risiko eines Mekoniumaspirationssyndroms bei Neugeborenen.
Die Diagnose ICP sollte daher im perinatalen Management Beachtung finden. Neonatolog*Innen sollten bereits antenatal informiert sein und das Risiko kennen.
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Komplikationen in der Neonatalperiode
Das Risiko für die Aufnahme des Neugeborenen auf eine neonatologische Station ist bei schwerer mütterlicher Cholestase mehr als verdoppelt (12% vs. 5,6%) [34], [68]. Wichtigster Faktor hierfür ist die Frühgeburtlichkeit [90]. Unabhängig hiervon wurden spezifische Risiken der ICP in einem neonatalen Atemnotsyndrom gesehen (aOR 2,56; 95%-KI 1,26 – 5,18) [91]. Es wird vermutet, dass erhöhte Gallensäurenspiegel die alveoläre Enzymfunktion beeinflussen, was eine Surfactantinaktivierung sowie eine pulmonale Entzündungsreaktion mit resultierendem Atemnotsyndrom zur Folge hat [92], [93], [94]. Assoziationen von ICP und anderen neonatologischen Komplikationen wurden bisher nur in kleinen Kohorten beschrieben. Herrera et al. zeigten in einer retrospektiven Kohortenstudie bei Kindern von Müttern mit einer Gallensäurekonzentration > 100 µmol/l ein adjustiert nach SSW bei Entbindung um den Faktor 5,6 erhöhtes Risiko für neonatale Morbidität, definiert als hypoxisch ischämische Enzephalopathie (HIE), schwere intraventrikuläre Blutung (IVH, Grad 3 – 4), bronchopulmonale Dysplasie (BPD), nekrotisierende Enterokolitis (NEC) oder postnatales Versterben. Allerdings war die Gesamtzahl der Ereignisse (30 bei 785 Schwangerschaften) in dieser Studie gering, und IVH oder HIE isoliert traten bei keinem Patienten auf [85]. Demgegenüber konnten Kawakita et al. in einer retrospektiven multizentrischen Kohortenstudie mit 233 Frauen nach Adjustierung (Alter, Ethnizität, Hypertonie, Diabetes, BMI, Schwangerschaftsdauer, Gallensäurenspiegel, der intrahepatischen Cholestase der Schwangerschaft, Einnahme von UDCA, Transaminasenspiegel und vorbestehende Lebererkrankungen) keine signifikante neonatale Morbidität nachweisen [76].
Es gibt Hinweise für eine unabhängig von der Frühgeburtlichkeit erhöhte Rate neonatologischer Aufnahmen von exponierten Neugeborenen, Daten über erhöhte neonatale Langzeitmorbidität bei ICP sind hingegen inkonsistent.
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Symptome und Manifestationszeitpunkt
Pruritus ist das klinische Leitsymptom der ICP. Initial sind typischerweise vor allem Hand- und Fußinnenfläche betroffen. Teilweise kommt es sekundär zu einer Generalisierung der Symptomatik. Das subjektive Intensitätsspektrum wird von „mild“ bis „unerträglich“ beschrieben, mit deutlicher Verstärkung in der Nacht [95]. Der Manifestationszeitpunkt von Pruritus und anderen Symptomen liegt meist im späten 2. und beginnenden 3. Trimenon. Vorübergehende Symptome im 1. Trimenon werden in Zusammenhang mit einem ovariellen Überstimulationssyndrom nach In-vitro-Fertilisation in Verbindung gebracht [32], während anhaltende und sich verschlechternde Symptomatik charakteristisch für natürlich konzipierte Schwangerschaften ist [96]. Lokalisierter oder generalisierter Pruritus ist ein häufiges Symptom in der Schwangerschaft, und in bis zu 9% der Fälle handelt es sich dabei um eine ICP [47], [97], [98]. Allerdings wird eine ICP in mehr als 80% der Fälle durch einen Pruritus auffällig [34], [56]. Obwohl die Gallensäurenablagerungen in der Haut für den Pruritus verantwortlich gemacht werden, korreliert die Stärke des Pruritus nicht mit der Gallensäurenkonzentration im Serum [48], [49]. Es existieren keine typischen Hautveränderungen. Durch Kratzen kann es zu Sekundäreffloreszenzen (Dermatographica artefacta) kommen, die von anderen Schwangerschaftsdermatosen abgegrenzt werden müssen. Hierzu zählen die atopische Schwangerschaftsdermatose (AEP: atopic eruption of pregnancy), die polymorphe Schwangerschaftsdermatose (PEP: Polymorphic eruption of pregnancy, früher PUPP: pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy) und das Pemphigoid gestationis (syn.: Pemphigus gravidarum, Herpes gestationis) [99], [100]. Begleitsymptome können Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schlafentzug oder Steatorrhö sein. Ein Ikterus als Begleitsymptom ist eher selten beschrieben, tritt dann mit einer zeitlichen Latenz von ca. 1 bis 4 Wochen nach initialem Pruritus auf. Einzelne regionale Daten beziffern die Inzidenz des Ikterus bis zu 25% [74], [100], [1010], [102], [103]. Symptomausprägungen eines Ikterus, wie dunkler Urin und heller bis gräulichen Stuhl, sollen differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.
Pruritus, insbesondere nachts und beginnend an Hand- und Fußinnenflächen, gilt als Leitsymptom der ICP. Begleitsymptome können Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schlafentzug oder Steatorrhö sein.
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Diagnose
Die ICP ist eine Ausschlussdiagnose. Das Leitsymptom Juckreiz ist richtungsweisend und sollte zu weiteren Untersuchungen veranlassen [104]. Eine Anamnese mit Familienanamnese und körperlicher Untersuchung ist obligat. In unklaren Fällen, insbesondere bei primären Hauteffloreszenzen, sollte eine konsiliarische dermatologische Mitbetreuung erfolgen. Laborchemische Bestimmungen können die Verdachtsdiagnose weiter erhärten [57]. Eine internistische Vorstellung mit Lebersonografie zum differenzialdiagnostischen Ausschluss anderer Cholestase bildender Erkrankungen ist empfohlen. Einen Überblick differenzialdiagnostischer Erkrankungen gibt [Tab. 2].
Differenzialdiagnosen |
klinisches Bild |
Manifestationszeitraum |
Unterscheidungsmerkmale zur ICP |
---|---|---|---|
Abkürzungen: PEP – Polymorphic Eruption of Pregnancy, PUPP – Pruritic urticarial Papules and Plaques of Pregnancy, MRCP-Magnetresonanz-Cholangiopankreatografie, SMA – Smooth Muscle Antibody, SLA – Soluble Liver Antigen, pANCA – Perinuclear Staining Pattern of anti-neutrophil cytoplasmatic Antibodies, AMA – Anti-mitochondrial Antibody, ANA – Anti-nuclear Antibody, AST – Aspartat-Aminotransferase, ALT – Alanin-Aminotransferase, GS – Gallensäuren |
|||
schwangerschaftsassoziierter Pruritus |
|||
Pruritus gravidarum |
Pruritus (generalisiert) |
meist 3. Trimenon |
wie ICP, keine Laborveränderung (AST/ALT, GS) |
atopische Schwangerschaftsdermatose (AEP, atopic eruption of pregnancy) |
Pruritus, flächig-ekzematöse Papeln Beugeseiten-betont (70%) oder disseminierte Papeln und Prurigoläsionen streckseitig (30%) |
75% vor 3. Trimenon auftretend |
keine Laborveränderung (AST/ALT, GS), typische Hauteffloreszenzen |
Pemphigoid gestationis (syn.: Pemphigus gravidarum, Herpes gestationis) |
Pruritus Tage bis Wochen vor blasigem Exanthem. Periumbilikal pralle Blasen auf juckenden urtikariellen Erythemen. |
Beginn im 3. Trimenon, postpartal |
Typische Hauteffloreszenzen, komplementfixierende Autoantikörper binden auch an Basalmembran des Chorion- und Amnionepithels (→ SGA, IUGR). Immunfluoreszenz zur Diagnosesicherung. Labor: Eosinophilie, keine Erhöhung von AST/ALT, GS |
polymorphe Schwangerschaftsdermatose (PEP, früher: PUPP) |
Pruritus – häufig Beginn in Striae cutis distensae. Exanthem (Knötchen, Plaques) am Abdomen (periumbilikale Aussparung), Oberschenkel, Gesäß, Arme und seitliche Rumpfpartien. |
letzte Schwangerschaftswochen oder unmittelbar postpartal (15%) |
keine Laborveränderung (AST/ALT, GS), typische Hauteffloreszenzen |
vorbestehende Ursachen für Pruritus |
|||
atopische Dermatitis |
Pruritus |
gesamte Schwangerschaft |
Anamnese, Neurodermitis |
allergische Hautreaktionen |
Pruritus |
gesamte Schwangerschaft |
Anamnese |
schwangerschaftsspezifische Krankheitsbilder mit Leberfunktionsstörung |
|||
HELLP-Syndrom |
Oberbauchschmerzen, Hypertonus, Kopfschmerzen, neurologische Ausfälle |
2. + 3. Trimenon und postpartal |
Oberbauchschmerzen, Hämolyse, neurologische Ausfälle. Labor: Haptoglobin ↓, AST/ALT ↑, Thrombozytopenie, Proteinurie |
akute Schwangerschaftsfettleber |
allg. Krankheitsgefühl, Polydipsie, Polyurie, Ikterus, Übelkeit, Erbrechen |
2. + 3. Trimenon und postpartal |
Hypoglykämie, Leukozytose, Hyperbilirubinämie, Antithrombin ↓, Prothrombinzeit ↑, (Kreatinin ↑) |
Hyperemesis gravidarum |
Übelkeit, Erbrechen |
hauptsächlich 1. Trimenon |
meist begrenzt auf 1. Trimenon, AST/ALT ↑ – rasch normalisiert nach Symptomende, Ketonurie, -ämie |
sonstige Leberfunktionsstörungen |
|||
Virushepatitiden (A, B, C, D, E) |
Ikterus, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen |
gesamte Schwangerschaft |
Allgemeinsymptomatik, Antikörpernachweis im Blut |
primär sklerosierende Cholangitis (PSC), primär biliäre Zirrhose (PBC) |
Pruritus, Ikterus, Übelkeit, Lethargie, Fatigue, Leistungsknick |
Symptomatik vor der Schwangerschaft |
Leberultraschall, MRCP. Antikörper: PSC: pANCA PBC: AMA |
Autoimmunhepatitiden |
Ikterus, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitverlust |
Symptomatik vor der Schwangerschaft |
AK-Konstellation: ANA, SMA, SLA |
Obstruktion der Gallengänge (z. B. Cholelithiasis) |
abdominale Schmerzsymptomatik |
gesamte Schwangerschaft |
Leberultraschall, MRT |
Medikamente, Drogen |
Juckreiz, Ikterus |
jederzeit möglich |
Anamnese, zeitlicher Zusammenhang von Applikation/Abusus und Symptomatik |
Laborchemische Untersuchungen
Gallensäuren
Gallensäuren werden in der Leber aus Cholesterin gebildet. Zunächst werden die primären Gallensäuren (Chenodesoxycholsäure und Cholsäure) mit Glycin oder Taurin konjugiert und in das Duodenum sezerniert. Im Darm entstehen hauptsächlich durch Einwirkung bakterieller Enzyme aus primären die sekundären bzw. tertiären Gallensäuren. Diese werden im terminalen Ileum resorbiert und unterliegen so dem enterohepatischen Kreislauf. Die im Blut nachweisbaren Gallensäuren entstammen der intestinalen Reabsorption.
In der Gallensäurenbestimmung kommen verschiedene Testverfahren zum Einsatz. Gesamt-Gallensäuren (Total serum bile acids, TSBA) und fraktionierte Gallensäuren können mit Massenspektrometrie und Flüssigchromatografie bestimmt werden, was typischerweise in Speziallaboren durchgeführt wird. Gesamt-Gallensäuren können auch durch einen enzymatischen Assay gemessen werden. Dieses Verfahren wird auch in einigen Krankenhauslaboren durchgeführt. Im enzymatischen Assay werden keine fraktionierten Gallensäuren einzeln nachgewiesen. Dementsprechend kann es unter medikamentöser Therapie mit der tertiären Gallensäure Ursodeoxycholsäure zu falsch hohen Werten kommen.
Die Referenzwerte der unterschiedlichen Testverfahren sind auf Nüchternproben (Nahrungskarenz entsprechend den meisten Herstellern > 12 h) ausgelegt. Postprandiale Bestimmungen sind jedoch möglich. Eine Vielzahl an Untersuchungen belegt, dass die postprandiale Erhöhung der Gallensäurenkonzentration nur gering ausgeprägt ist [105], [106]. Sollten in Einzelfällen postprandiale Werte ≥ 100 µmol/l erreicht werden (ohne UDCA-Einnahme – je nach Testverfahren [s. o.]), so kann in einer Verlaufskontrolle der Nüchternwert auch aus differenzialdiagnostischer Sicht bestimmt werden.
Bei nüchternen gesunden Schwangeren liegt ein normaler Gallensäurenspiegel zwischen 6 – 10 µmol/l vor und postprandial zwischen 10 – 14 µmol/l. In der Metaanalyse von Ovadia et al. zeigte sich unter nüchtern gemessenen Schwangeren mit ICP (n = 1726) ein Median von 23,0 µmol/l (IQR 14,7 – 41) gegenüber postprandialen Patientinnen (n = 2795) von 32,0 µmol/l (IQR 19,0 – 61,5) [68]. Unberücksichtigt der Nüchternheit und einer UDCA-Therapie ist die Erhöhung der Gesamt-Gallensäuren im Serum in verschiedenen Analysen ein sensitiver und spezifischer Marker (OR = 4,17, p = 0,0037, AUC = 0,62, p = 0,046) für die Diagnose einer ICP und des damit verbundenen ungünstigen perinatalen Outcomes [107], [108].
Normale Gallensäurenwerte bei Pruritus schließen die Diagnose einer ICP zudem nicht aus, da es mitunter Wochen dauern kann, bis laborchemische Veränderungen eintreten [3], [56], [79], [80], [81], [82], [83], [109], [110]. Verlaufsuntersuchungen sind in diesen Fällen bei fortbestehendem unerklärtem Juckreiz indiziert, und die Gallensäurenwerte sollten stets im Zusammenhang mit dem gesamten klinischen Bild interpretiert werden.
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Der obere Referenzbereich der Gallensäurenkonzentration im Nüchternblut liegt bei 6 – 10 µmol/l, postprandial zwischen 10 – 14 µmol/l.
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Laborauffälligkeiten treten mitunter erst bis zu 4 Wochen verzögert nach initialem Juckreiz auf.
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Normale Gallensäurenwerte bei Pruritus schließen die Diagnose einer ICP nicht aus.
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Die Einnahme von Ursodeoxycholsäure kann in Abhängigkeit des Testverfahrens falsch hohe Werte ergeben.
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Transaminasen
Bei Vorliegen eines Pruritus im Rahmen einer ICP ist bei 60% der Patientinnen mit einer Erhöhung von AST/ALT um das 2- bis 30-Fache über der Norm zu rechnen. Der Anstieg der Transaminasen korreliert nicht mit den Gallensäurenspiegeln [111], [112], [113]. Die ALT-Aktivität ist schwangerschaftsunabhängig und kann auch in Abwesenheit einer Gallensäurenerhöhung bei entsprechender Klinik zur Diagnoseerhärtung beitragen [109], [112].
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Gerinnungsdiagnostik
Die ICP beeinflusst die Blutgerinnung nicht. Sekundär kann es in Fällen von vorbestehendem Vitamin-K-Mangel im Rahmen einer Steatorrhö oder dem Einsatz von Gallensäuren-Komplexbildnern (z. B. Colestyramin) zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit kommen. Ursächlich ist die Verminderung Vitamin K-abhängiger Faktoren (II, VII, IX oder X) und somit besteht dann ein erhöhtes peripartales Blutungsrisiko [56], [57], [58].
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Weitere Laborparameter
In bis zu 20% finden sich erhöhte direkte Bilirubinspiegel [57]. Die Serumaktivität der γGT ist normal oder nur mäßig erhöht, was differenzialdiagnostisch hilfreich sein kann. Erhöhte Werte können bei familiärer Genmutation im Zusammenhang mit der ICP auftreten, z. B. ABCB4 (MDR3) [3], [113], [114]. Die alkalische Phosphatase spielt aufgrund der plazentaren Isoenzymexpression und daraus resultierender erhöhter Werte in der Diagnostik einer ICP keine Rolle.
Zur Diagnosesicherung der ICP sollen die Laborparameter Gallensäuren, Transaminasen, γGT sowie Gesamt-Bilirubin und Prothrombinzeit bestimmt werden.
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Leberultraschall
Die sonografische Darstellung der Leber dient der differenzialdiagnostischen Abklärung (siehe Absatz „Differenzialdiagnosen“). Spezifische, ICP-typische Befunde bestehen nicht; die Gallengänge sind unauffällig [115].
Differenzialdiagnosen, insbesondere Hepatitiden, sollen zur Diagnosestellung der ICP ausgeschlossen werden. Hierzu sind eine Anamneseerhebung, klinische Untersuchung sowie laborchemische und ggf. sonografische Abklärungen erforderlich.
Eine Abdomensonografie sollte zur differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere zum Ausschluss einer möglichen obstruktiven Cholestase, durchgeführt werden.
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Differenzialdiagnosen
Ein Überblick über die verschiedenen Differenzialdiagnosen der ICP unter Berücksichtigung des klinischen Bildes, des Manifestationszeitraumes sowie der jeweiligen spezifischen Charakteristika gibt [Tab. 2]. Eine Gegenüberstellung der unterschiedlichen Ausprägungen verschiedener Parameter von Lebererkrankungen in der Schwangerschaft bietet [Tab. 3].
Kriterien |
HELLP |
akute Schwangerschaftsfettleber |
akute Virushepatitis |
ICP |
||
---|---|---|---|---|---|---|
Hämolyse |
++ |
(+) |
– |
– |
||
Transaminasen ↑ |
++ |
++ |
+++ |
+ |
||
Thrombozytopenie |
++ |
sekundär + |
– |
– |
||
Hypertonie |
++ |
85 – 95% |
+ |
30 – 50% |
– |
– |
Proteinurie |
+++ |
+ |
– |
– |
||
Leukozytose |
– |
+++ |
++ |
– |
||
Nierenversagen |
+ → +++ |
sekundär + |
– |
– |
||
neurologische Symptome |
+ → +++ |
++ |
– |
– |
||
Ikterus |
(+) |
+ |
+++ |
(+) |
||
andere |
DIG |
Hypoglykämie DIG → Blutungen |
Bilirubin ↑ Virusserologie |
Pruritus Cholestase |
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Management der intrahepatischen Cholestase
Derzeit gibt es keine einheitlichen internationalen Empfehlungen zur Überwachung von Schwangeren mit ICP. Ein gemeinsames Therapieziel soll mit der Schwangeren in Abhängigkeit der Symptomschwere, der Gallensäurenkonzentration und der subjektiven Belastungssituation der Schwangeren vereinbart werden. Dieses umfasst auch die Festlegung des Entbindungszeitraumes vor dem Hintergrund der Risikokonstellation und bedarf ggf. einer Neuausrichtung im Verlauf.
Überwachung der Schwangeren
Wie und in welcher Frequenz eine Überwachung sinnvoll ist, ist unklar und Gegenstand der Diskussion. Laborveränderungen treten mitunter verzögert auf. Daher kann eine Verlaufskontrolle sinnvoll sein. Bei entsprechender Dynamik der klinischen Symptomatik sowie bei GS ≥ 100 µmol/l, ALT und/oder AST > 200 IU/l sollten die Laborkontrollen (Gallensäuren, ALT, AST, γGT, Bilirubin und Prothrombinzeit) öfter erfolgen und ggf. eine stationäre Überwachung erwogen werden. Evidenzbasierte Kontrollintervalle gibt es nicht, serielle Untersuchungen (z. B. wöchentlich) werden nicht empfohlen [120].
Eine rasche, exzessive Zunahme oder eine Normalisierung der Leberwerte sollte Anlass dazu geben, die Diagnose ICP infrage zu stellen und Differenzialdiagnosen abzuklären.
Therapierelevant sind Gallensäurenwerte ≥ 100 µmol/l (siehe Absatz „Entbindungszeitraum“). Unklar ist, ob eine klinische Konsequenz auch dann gezogen werden sollte, wenn die Werte initial über den Cut-offs lag, dann aber z. B. durch medikamentöse Therapie gesenkt werden konnten. Ausgehend von der Theorie, dass Spitzengallensäurenwerte das Outcome beeinflussen, sollte dies in der Wahl des Entbindungszeitraumes berücksichtigt werden.
In der Bestimmung der Gallensäurenwerte ist das laborspezifische Analyseverfahren relevant (vgl. Absatz „Gallensäuren“). Um die Ungenauigkeit zu reduzieren, sollte die Einnahme von UDCA erst nach Blutabnahme erfolgen.
Wie und in welcher Frequenz eine Überwachung der Schwangeren sinnvoll ist, ist unklar.
Laborkontrollen mit Beurteilung der Wertedynamik sollten durchgeführt werden. Typische Parameter hierbei sind Gallensäuren, ALT, AST, γGT, Gesamt-Bilirubin und Prothrombinzeit. Die Abnahmeintervalle richten sich nach der individuellen Symptomatik.
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Überwachung des Feten
Weder CTG noch Doppler-Sonografie können den Zeitpunkt einer möglichen ICP-spezifischen Komplikation vorhersagen [121]. Daher wird die antenatale Überwachung kontrovers diskutiert. CTG-Veränderungen bei ICP wurden zwar beschrieben, sind jedoch nicht mit dem Auftreten eines intrauterinen Fruchttodes (IUFT) assoziiert [38]. Der IUFT bei einer ICP ist ein plötzliches Ereignis ohne den Nachweis einer plazentaren Dysfunktion. Eine Assoziation besteht weder zur fetalen Wachstumsrestriktion noch zu einem Oligohydramnion [3], [82], [84], [109]. Andere Techniken zur fetalen Überwachung, wie Amniozentese oder transzervikale Amnioskopie (zum Mekoniumnachweis im Fruchtwasser) [83], fetales Elektrokardiogramm [122] oder fetales Kinetogramm bzw. die Überwachung fetaler Bewegungsmuster sind nicht ausreichend in Studien untersucht. Die fetale Echokardiografie mit Bestimmung des linksventrikulären Myocardial Performance Index (MPI) bietet vielversprechende prädiktive Ansätze [123], [124], [125], hat jedoch in der Regelversorgung bisher keinen Stellenwert.
Auch ohne evidenten Wirksamkeitsnachweis sind in der klinischen Routine regelmäßige Kontrollen etabliert, meist mittels CTG und Sonografie. Kontrollintervalle außerhalb der Mutterschaftsrichtlinien sollten sich durch bestehende Komorbiditäten der Schwangeren und das ICP-spezifische Risikoprofil bei GS ≥ 100 µmol/l ergeben. Unter Geburt soll eine kontinuierliche Ableitung der fetalen Herztöne erfolgen.
Weder die Sonografie/Doppler-Sonografie noch die Kardiotokografie sind in der Lage, den IUFT bei ICP vorherzusagen. Evidenzbasierte Kontrollintervalle gibt es daher nicht.
Außerhalb der Mutterschaftsrichtlinien sollte sich ein pränatales Monitoring an bestehenden Komorbiditäten und dem ICP-spezifischen Risikoprofil bei GS ≥ 100 µmol/l orientieren.
Unter Geburt soll eine kontinuierliche Ableitung der fetalen Herztöne erfolgen.
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Therapie
Zwei Therapieziele werden in der Betreuung der ICP verfolgt:
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Die Behandlung mütterlicher Symptome, insbesondere des Juckreizes.
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Die Senkung der perinatalen Morbidität und Mortalität.
Medikamentöse Therapien können ICP-typische Symptome lindern, verbessern jedoch das fetale Outcome nicht. Die kausale Therapie ist die Beendigung der Schwangerschaft.
Topische Präparate
Verschiedene Cremes und Salben kommen zum Einsatz: Zum Beispiel kann 2% Mentholcreme auf Wasserbasis oder Dimetindenmaleat-Gel zur Linderung des Juckreizes führen. Die topische Behandlung wirkt sich nicht auf Laborparameter oder das perinatologische Outcome aus [126].
Topische Anwendungen gehören zur Basistherapie und sollen angeboten werden.
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Ursodeoxycholsäure (UDCA)
UDCA ist ein natürlich vorkommendes Gallensäurederivat mit einer beim Menschen anticholestatischen Wirkung. UDCA ist im Off-Label-Einsatz zur Therapie der ICP gängige Praxis. UDCA hat mehrere Cholestase vermeidende Wirkungen, insbesondere führt die Induktion hepatischer Stoffwechselenzyme und Gallensäuretransporter zu vermehrter Ausscheidung von Gallensäuren, zum Schutz der Cholangiozyten des Gallenepithels vor der Zytotoxizität der Gallensäuren sowie zum Schutz der Hepatozyten vor gallensäureinduzierter Apoptose.
Mehrere prospektiv randomisierte Studien wurden zur Behandlung der ICP durchgeführt [127], [128], [129], [130], [131]. Die 2019 veröffentlichte PITCHES-Studie hatte zum Ziel, durch die Gabe von UDCA Totgeburten zu verhindern. 605 Schwangere mit ICP wurden prospektiv doppelblind in den Studienarm UDCA (initial 2 × 500 mg tgl.) oder Placebo randomisiert: In der UDCA-Gruppe konnte eine Verminderung des Juckreizes und der ALT-Konzentration gezeigt werden. Das kombinierte perinatale Outcome (neonatale Mortalität, Frühgeburt, Aufnahme auf die NICU) wurde durch die UDCA-Behandlung im Vergleich zu Placebo nicht verbessert: 23 vs. 27% (RR 0,85; 95%-KI 0,62 – 1,15). Die Anzahl der Totgeburten (n = 3) in der Studie war dabei insgesamt jedoch sehr gering [127]. Hierzu mag die strikte Einleitungspolitik ab 37 + 0 SSW der in England und Wales durchgeführten Studie beigetragen haben [57]. In einer sekundär durchgeführten Subgruppenanalyse konnte kein Kollektiv identifiziert werden, bei dem UDCA die GS-Konzentration oder den Juckreiz signifikant reduziert [132]. In den Analysen wurde nicht berücksichtigt, welche Dosis UDCA die einzelnen Schwangeren über welchen Zeitraum eingenommen hatten, was die die Aussagekraft erheblich senkt [133]. Eine im Juli 2020 veröffentlichte Cochrane-Analyse zum Einsatz von UDCA bei ICP unterstreicht den Nutzen bei der Reduktion des Pruritus, nicht jedoch zur Vermeidung der Totgeburt oder der spontanen Frühgeburt [126]. Allerdings bestehen folgende Tendenzen in Bezug auf das perinatale Outcome bei der Gabe von UDCA im Vergleich zu Placebo:
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IUFT/Totgeburten: RR 0,33 (95%-KI 0,08 – 1,37; 6 Studien, n = 955).
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Neonatale Verlegung auf die Intensivstation: RR 0,77 (95%-KI 0,55 – 1,08; 2 Studien, n = 764).
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Spontane Frühgeburt: RR 0,78 (95%-KI 0,49 – 1,23; 3 Studien, n = 749).
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Frühgeburten spontan und iatrogen: RR 0,60 (95%-KI 0,37 – 0,97; 3 Studien, n = 819).
Neben den perinatalen Effekten werden auch langfristige Auswirkungen vermutet. So konnte kürzlich der Nachweis erbracht werden, dass die Behandlung mit UDCA den fetalen Lipidstoffwechsel günstig beeinflusst [134].
Die Therapie mit UDCA ist sicher und nebenwirkungsarm [127]. Die Nebenwirkungen beschränken sich auf gastrointestinale Symptome wie breiförmige Stühle bis Diarrhö [135]. Gängige Startdosis ist somit 3 × 250 mg bzw. 2 × 500 mg peroral. Entsprechend der maternalen Symptomatik kann eine Dosisanpassung erfolgen. Die in Studien oft verwandte Maximaldosis liegt bei 2000 mg UDCA. Der Einsatz stellt einen Off-Label-Use dar. Dosierungsempfehlungen variieren und liegen meist bei 10 – 15 mg/kgKG [104], [127].
Ursodeoxycholsäure kann sowohl die maternalen Symptome als auch die Leberfunktionen im Rahmen einer ICP verbessern. Die Therapie verändert das perinatale Outcome nach derzeitiger Evidenz nicht.
Vor Beginn der Therapie soll eine Bestimmung der Gallensäurenkonzentration erfolgen. Die Einnahme von Ursodeoxycholsäure liefert in Abhängigkeit vom Laborverfahren falsch hohe Gallensäurekonzentrationen im Serum und sollte berücksichtigt werden.
Bei klinischem Verdacht einer ICP soll, auch ohne Erhöhung der Gallensäuren, eine perorale Therapie mit Ursodeoxycholsäure begonnen werden, mit dem Ziel, die mütterliche Symptomatik zu lindern.
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Rifampicin
Rifampicin ist ein Breitspektrum-Antibiotikum und wird in der Schwangerschaft zur Behandlung der Tuberkulose angewandt [136]. Die Substanz senkt bei Cholestase außerhalb der Schwangerschaft die Serum-Gallensäurenkonzentration [137]. Erfahrungen zur Therapie der ICP sind auf wenige Berichte zu Schwangeren in der kombinierten Anwendung mit UDCA nach frustraner Monotherapie beschränkt [138], [139]. Die tägliche Gesamtdosis von Rifampicin lag hierbei zwischen 300 und 1200 mg. Der Juckreiz verbesserte sich bei 11 von 16 (69%), bei 14 von 27 (54%) kam es zu einer Verringerung der Gallensäurenwerte. Alle Säuglinge wurden zwischen der 32 und 37 SSW mit unauffälligem Outcome entbunden. Daten zum Vergleich Rifampicin vs. UDCA adressiert der rekrutierende australische TURRIFIC-trial (EudraCT-Nummer: 2018-004011-44) [140].
Bei persistierendem Pruritus unter Therapie mit Ursodeoxycholsäure kann die zusätzliche Gabe von Rifampicin im Einzelfall erwogen werden.
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Colestyramin
Colestyramin vermeidet als Anionenaustauscherharz die Rückresorption von Gallensäuren im enterohepatischen Kreislauf. Folge der malabsorptiven Therapie ist eine Steatorrhö mit Ausscheidung fettlöslicher Vitamine. Erniedrigte Vitamin-K-Spiegel können zu relevanten peripartalen Blutungskomplikationen bei Mutter und Neonaten führen [141]. In einer Studie mit 84 Schwangeren zum Vergleich von UDCA mit Colestyramin war der Anionentauscher in sämtlichen Outcome-Parametern unterlegen (Reduktion von Pruritus, Gallensäuren und AST/ALT) und zudem schlechter verträglich (29% Übelkeit/Erbrechen/Diarrhö vs. 0% Nebenwirkungen in der UDCA-Gruppe) [142]. Eine kombinierte Therapie mit UDCA ist aufgrund des Wirkmechanismus pharmakokinetisch kontraproduktiv.
Eine Behandlung der ICP mit Colestyramin soll nicht erfolgen.
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S-Adenosyl-L-Methionin (SAMe)
SAMe wird u. a. in der Leber metabolisiert und dient als Methylgruppendonor bei der Biosynthese von Phospholipiden zur Ausscheidung von Östrogenmetaboliten [143], [144]. Im Tiermodell konnte durch SAMe eine Cholestase reduziert werden; der genaue Wirkmechanismus dabei ist unklar [145]. Untersuchungen zu SAMe bei Schwangerschaften mit ICP als Monotherapeutikum oder Additivum mit einer Dosierung von 400 – 1600 mg pro Tag zeigten zur alleinigen Behandlung mit UDCA keine klinische Überlegenheit [131], [146], [147], [148].
SAMe kann nach derzeitigem Stand in der Behandlung der ICP nicht empfohlen werden.
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Dexamethason
Drei Beobachtungsstudien erbrachten eine Verbesserung der Symptome und Laborparameter bei Anwendung von Dexamethason in der Behandlung der ICP [149], [150], [151]. In einer prospektiv randomisierten Studie zu Dexamethason oral und in einer Dosierung von 10 – 12 mg/d im Vergleich zu UDCA konnte kein therapeutischer Vorteil festgestellt werden [128]. Zudem bestehen bei wiederholt hohen Dosen erhebliche Bedenken in Bezug auf Langzeitauswirkungen beim Kind [152].
Die systemische Anwendung von Dexamethason zur Behandlung der ICP soll nicht erfolgen.
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Antihistaminika
Die Anwendung von Antihistaminika bei ICP wurde nicht in klinischen Studien getestet, scheint aber eine symptomatische Linderung des Pruritus bewirken zu können – inwiefern diesbezüglich ein sedativer Nebeneffekt Einfluss hat, ist ungewiss [126].
Bei langfristiger Anwendung einiger H1-Antagonisten der 1. Generation (Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Hydroxyzin) wurden Zittrigkeit und Diarrhö bei den Neugeborenen beobachtet. Bei den in Deutschland üblicheren Substanzen Clemastin (1. Generation) oder Ceterizin (2. Generation) wurden diese Nebenwirkungen bisher nicht beschrieben [153].
Der systemische Einsatz von Antihistaminika zur Linderung des Pruritus kann erwogen werden.
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Sonstige Therapieansätze
Bei starkem, therapierefraktärem Pruritus kann die endoskopische Anlage einer nasobiliären Sonde, eine MARS-(Molecular-Adsorbent-Recirculating-System-)Therapie oder eine Plasmapherese kurzfristig und effektiv Linderung des Juckreizes verschaffen [154]. Zu anderen Behandlungsmethoden, wie UV-Licht, pflanzliche Heilmittel und Phenobarbital, können aufgrund unzureichender Studien keine Wirksamkeitsnachweise gegeben werden.
In seltenen, individuellen schweren Verläufen mit ausgeprägter maternaler Symptomatik können nach Ausschöpfung der Standardtherapie mit dem Ziel der Symptomverbesserung zur Prolongation der Schwangerschaft invasive Verfahren sinnvoll sein.
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Entbindungsmanagement
Entbindungszeitraum
Bei der Wahl des Entbindungszeitpunktes gilt es, das Risiko eines IUFT gegenüber der iatrogenen Frühgeburtlichkeit mit ihren Folgen für das Neugeborene abzuwägen [155], [156]. Die Höhe des Gallensäurenwertes spielt als prädiktiver Marker für Totgeburt und neonatale Komplikationen eine entscheidende Rolle. Der Cut-off hierfür variiert in Studien zwischen > 40 µmol/l und ≥ 100 µmol/l [68], [74], [75], [76]. In der Studie mit der höchsten Evidenz von Ovadia et al. bei 5269 Frauen mit ICP steigt ab einer Gallensäurenkonzentration ≥ 100 µmol/l die IUFT-Rate ab 34 + 0 SSW signifikant auf eine Prävalenz von 3,44% an, was ein über 30-fach erhöhtes Risiko darstellt, verglichen mit der Gruppe < 40 µmol/l (HR 30,5; 95%-KI 8,83 – 105,3) ([Abb. 2] und [3]). Dagegen unterscheidet sich das Risiko für einen IUFT bei Gallensäurenwerten zwischen 40 – 99 µmol/l und < 40 µmol/l nicht signifikant im Vergleich zu gesunden Schwangeren und liegt bei einer Prävalenz von 0,28% bzw. 0,13% [67], [68].
Prospektiv randomisierte klinische Studien zur Frage des optimalen Geburtszeitpunkts bei ICP fehlen. Williamson et al. fanden in einer retrospektiven britischen Studie 23 (7%) IUFTs unter den 352 untersuchten Patientinnen. Bei Einlingsschwangerschaften traten die IUFTs im Median um 38 + 0 SSW auf; bei den 3 Geminigraviditäten vor 37 + 0 SSW [77].
In der PITCHES-Studie zum Vergleich einer Behandlung mit UDCA versus Placebo wurden unter den 604 ausgewerteten Patientinnen mit ICP 3 IUFTs (0,5%) verzeichnet [127]. Hier erfolgte das Entbindungsmanagement der Patientinnen entsprechend der Routineversorgung. Diese richtete sich bei der in Großbritannien durchgeführten Studie nach der dort üblichen NICE-Guideline, welche die Empfehlung zur Entbindung ab 37 + 0 SSW ausspricht. So lag das Gestationsalter bei Entbindung in der PITCHES-Studie im Median in der 38. SSW, was zu einer Reduktion der IUFT-Rate beigetragen haben dürfte. Die Gallensäurenkonzentration war in dieser Studie bei den meisten Patientinnen lediglich moderat erhöht, sodass es sich eher um ein Niedrigrisiko-Kollektiv unter den ICP gehandelt hat.
Ein Gallensäurenwert ≥ 100 µmol/l ist ein prädiktiver Marker für Totgeburt und neonatale Komplikationen. Der Zeitpunkt im Schwangerschaftsverlauf, zu dem die Gallensäuren bestimmt werden sollten, ist dabei nicht definiert.
Die Entscheidung zur Entbindung erfolgt unter Abwägung des Risikos eines intrauterinen Fruchttodes gegenüber der iatrogenen Frühgeburtsmorbidität und -mortalität.
Die Höhe der Gallensäurenkonzentration im maternalen Blut soll bei der Entscheidungsfindung in Bezug auf den optimalen Entbindungszeitpunkt mit einbezogen werden. Die Festlegung des Entbindungszeitpunktes erfolgt individuell, in einem ergebnisoffenen Beratungsgespräch gemeinsam mit der Schwangeren.
Analog der AWMF S2k-Leitlinie Geburtseinleitung (Expertenkonsens) [157]:
≥ 100 µmol/l:
-
kann zwischen 34 + 0 und 36 + 6 SSW eine Geburtseinleitung empfohlen werden.
< 100 µmol/l:
-
sollte ab 37 + 0 SSW eine Geburtseinleitung empfohlen werden
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soll ab 38 + 0 SSW eine Geburtseinleitung empfohlen werden
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Entbindungsmodus
Mit dem Ziel, das Risiko eines Notfall-Kaiserschnitts nach aktivem Einleitungsmanagement der ICP zwischen der 37 + 0 und 39 + 0 SSW zu ermitteln, werteten Wickström Shemer et al. in einer retrospektiven Analyse 25 780 Geburten aus. Hierunter kam es bei 231 Frauen mit ICP in diesem Zeitraum zur Entbindung. Bei spontanem Geburtsbeginn ergab sich bei Frauen mit ICP ebenso häufig (aOR, 1,33; 95%-KI 0,60 – 2,96) und nach Geburtseinleitung seltener ein Notfall-Kaiserschnitt (aOR, 0,47; 95%-KI 0,26 – 0,86) im Vergleich zu Nicht-ICP-Frauen. Im Risiko fetaler Asphyxien ergab sich kein Unterschied [158]. Eine weitere retrospektive Fallkontrollstudie mit 64 Geburtseinleitungen wegen ICP erbrachte kein erhöhtes Risiko für eine vaginal-operative Entbindung oder Kaiserschnitt. Die weitere Komplikationsrate z. B. für postpartale Blutung war vergleichbar zur Kontrollgruppe aus Geburtseinleitungen ohne ICP [159].
Eine Geburtseinleitung bei ICP zwischen 37 + 0 und 39 + 0 SSW ist nicht mit einem erhöhten Risiko für Kaiserschnitte oder vaginal-operative Entbindungen assoziiert.
Die Wahl des Entbindungsmodus soll nach geburtshilflichen Kriterien erfolgen.
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Postpartale Betreuung und Nachsorge
Postpartal normalisieren sich die laborchemischen und klinischen Veränderungen vollständig. Bei Persistenz über einen Zeitraum von 4 – 8 Wochen hinaus ist die Diagnose ICP infrage zu stellen.
Es besteht eine hohe Rezidivrate von bis zu 70% in folgenden Schwangerschaften [47]. Auch unter reproduktionsmedizinischer Stimulationsbehandlung kann es zu transienter Rezidivsymptomatik kommen, eine Behandlung kann dann im natürlichen oder modifiziert natürlichem Zyklus stattfinden. Zudem ist auch außerhalb der Schwangerschaft das Cholestaserisiko erhöht. Östrogenhaltige Medikamente wie Kontrazeptiva können dabei eine ICP-ähnliche Symptome hervorrufen. Bei reinen Gestagenpräparaten (systemisch oder IUD) ist das Risiko gering [160].
Neue Erkenntnisse deuten auf ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Leber-, Gallenwegs-, Pankreas-, Stoffwechsel- und immunvermittelter Krankheiten hin. Unklar bleibt, ob die Schwangerschaft die Erkrankungskaskade aktiviert oder ob diese Erkrankungen bereits vor der Schwangerschaft subklinisch vorlagen [10], [30], [64], [65].
Die Hazard Ratios für spätere hepatobiliäre Erkrankung beträgt nach Erstdiagnose einer ICP 2,62 (95%-KI 2,47 – 2,77) mit einer kumulativen jährlichen Zunahme von ~ 1%. Dazu besteht für die Diagnose einer chronischen Hepatitis (HR 5,96, 95%-KI 3,43 – 10,33), Leberfibrose/Zirrhose (HR 5,11, 95%-KI 3,29 – 10,33), Hepatitis C (HR 4,16, 95%-KI 3,14 – 5,51) und Cholangitis (HR 4,22, 95%-KI 3,13 – 5,69) im Verlauf nach ICP das höchste Risiko [30].
Begünstigend für hepatobiliäre Folgeerkrankungen ist das Vorliegen von heterozygoten, krankheitsassoziierten ABCB4-Varianten [161]. Wurden in genetischer Testung bestimmte ABCB4-Varianten nachgewiesen, werden eine lebenslange UDCA-Gabe sowie jährliche Untersuchungen mit Ultraschall (ggf. Elastografie) und Laborwertkontrollen empfohlen. Eine Aufklärung über das erhöhte Auftreten von Folgeerkrankungen ist obligat.
Postpartal normalisieren sich die laborchemischen und klinischen Veränderungen vollständig. Es besteht ein hohes Wiederholungsrisiko in Folgeschwangerschaften. Außerhalb von Schwangerschaften ist das Risiko für hepatobiliäre Erkrankungen erhöht. Die Lebenserwartung ist nicht beeinträchtigt.
Der Einsatz östrogenhaltiger Substanzen folgt der Nutzen-Risiko-Abwägung. Zur Kontrazeption nach ICP eignen sich reine Gestagenpräparate.
Frauen mit ICP sollten über das erhöhte Risiko für das Auftreten von Folgeerkrankungen aufgeklärt werden. Eine Kontrolle der Leberwerte, insbesondere der Transaminasen, sollte spätestens nach 6 Wochen erfolgen. Bei persistent erhöhten Transaminasen soll eine hepatologische Abklärung erfolgen. Weitergehende regelmäßige Kontrollintervalle sollen individuell festgelegt werden.
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Conflict of Interest/Interessenkonflikt
The authors declare that they have no conflict of interest./Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Danksagung
Herzlichen Dank an alle, die sich an der Erstellung aktiv beteiligt haben.
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References/Literatur
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Publication History
Received: 13 January 2021
Accepted after revision: 05 February 2021
Article published online:
09 August 2021
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