Stabilisatoren des HIF-Signalwegs

ZUSAMMENFASSUNG

Mit der Zulassung des ersten Stabilisators des Hypoxie induzierten Faktors (HIF: Hypoxia-Inducible Factor) Roxadustat durch die europäische Zulassungsbehörde EMA (EMA: European Medicines Agency) steht seit August 2021 eine neuartige, orale Therapie der renalen Anämie zur Verfügung. HIF-Stabilisatoren verhindern durch die Inhibition des Enzyms Prolylhydroxylase den Abbau des Transkriptionsfaktors HIF. HIF-Stabilisatoren bewirken eine Wiedererweckung der endogenen Erythropoetinbildung durch die (exkretorisch insuffizienten) Nieren und eine verbesserte Eisenbereitstellung. Aufgrund der bislang kurzen Beobachtungsdauer können jedoch potenzielle Risiken des pleiotropen Wirkmechanismus noch nicht abschließend beurteilt werden. HIF-Stabilisatoren eignen sich zunächst insbesondere für die Behandlung von Patienten mit renaler Anämie und unzureichendem Ansprechen auf die Erythropoetintherapie oder mit einem Wunsch zu einer oralen Therapiealternative.

Publication History

Article published online:
16 March 2023

• Literatur

• 1 Locatelli F, Nissenson AR, Barrett BJ. et al Clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease: problems and solutions. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2008; 74: 1237-1240 DOI: 10.1038/ki.2008.299.
• 2 Artunc F, Risler T. Serum erythropoietin concentrations and responses to anaemia in patients with or without chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2900-2908 DOI: 10.1093/ndt/gfm316.
• 3 Bissinger R, Nemkov T, D‘Alessandro A. et al Proteinuric chronic kidney disease is associated with altered red blood cell lifespan, deformability and metabolism. Kidney Int 2021; 100: 1227-1239 DOI: 10.1016/j.kint.2021.08.024.
• 4 Geddes CC. Pathophysiology of renal anaemia. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 921-922 DOI: 10.1093/ndt/gfy266.
• 5 Bernhardt WM, Wiesener MS, Scigalla P. et al Inhibition of prolyl hydroxylases increases erythropoietin production in ESRD. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 2151-2156 DOI: 10.1681/asn.2010010116.
• 6 Csiky B, Schömig M, Esposito C. et al Roxadustat for the maintenance treatment of anemia in patients with end-stage kidney disease on stable dialysis: a European phase 3, randomized, open-label, active-controlled study (PYRENEES). Adv Ther 2021; 38: 5361-5380 DOI: 10.1007/s12325-021-01904-6.
• 7 Fishbane S, Pollock CA, El-Shahawy M. et al Roxadustat versus epoetin alfa for treating anemia in patients with chronic kidney disease on dialysis: results from the randomized phase 3 ROCKIES study. J Am Soc Nephrol 2022; 33: 850-866 DOI: 10.1681/asn.2020111638.
• 8 Charytan C, Manllo-Karim R, Martin ER. et al A randomized trial of roxadustat in anemia of kidney failure: SIERRAS study. Kidney Int Rep 2021; 06: 1829-1839 DOI: 10.1016/j.ekir.2021.04.007.
• 9 Barratt J, Andric B, Tataradze A. et al Roxadustat for the treatment of anaemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a phase 3, randomized, open-label, active-controlled study (DOLOMITES). Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 1616-1628 DOI: 10.1093/ndt/gfab191.
• 10 Provenzano R, Shutov E, Eremeeva L. et al Roxadustat for anemia in patients with end-stage renal disease incident to dialysis. Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 1717-1730 DOI: 10.1093/ndt/gfab051.
• 11 Shutov E, Sułowicz W, Esposito C. et al Roxadustat for the treatment of anemia in chronic kidney disease patients not on dialysis: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study (ALPS). Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 1629-1639 DOI: 10.1093/ndt/gfab057.
• 12 Akizawa T, Yamaguchi Y, Majikawa Y. et al Factors affecting the doses of roxadustat vs darbepoetin alfa for anemia treatment in hemodialysis patients. Ther Apher Dial 2021; 25: 575-585 DOI: 10.1111/1744-9987.13609.
• 13 Akizawa T, Tanaka-Amino K, Otsuka T. et al Factors affecting doses of roxadustat versus darbepoetin alfa for anemia in nondialysis patients. Am J Nephrol 2021; 52: 702-713 DOI: 10.1159/000519043.
• 14 Astellas Pharma GmbH. Fachinformation Evrenzo™ 20 mg/50 mg/70 mg/100 mg/150 mg Filmtabletten (September 2022). Im Internet. https://www.astellas.com/de/ueber-astellas/fachinformationen Stand: 04.01.2023
• 15 Borawski B, Malyszko JS, Kwiatkowska M. et al Current status of renal anemia pharmacotherapy – What can we offer today. J Clin Med 2021; 10: 4149 DOI: 10.3390/jcm10184149.
• 16 Barratt J, Sulowicz W, Schömig M. et al Efficacy and cardiovascular safety of roxadustat in dialysis-dependent chronic kidney disease: pooled analysis of four phase 3 studies. Adv Ther 2021; 38: 5345-5360 DOI: 10.1007/s12325-021-01903-7.
• 17 Huang LE, Gu J, Schau M. et al Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha is mediated by an O2-dependent degradation domain via the ubiquitin-proteasome pathway. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 7987-7992 DOI: 10.1073/pnas.95.14.7987.
• 18 Semenza GL. Oxygen sensing, homeostasis, and disease. N Engl J Med 2011; 365: 537-547 DOI: 10.1056/NEJMra1011165.