Molekulargenetische und histopathologische Untersuchungen zur Genotyp-Phänotyp-Analyse bei Patienten mit TGFBI-gekoppelten Hornhautdystrophien

Zusammenfassung

Einführung: Verschiedene Mutationen im TGFBI-Gen sind als ursächlich für granuläre Hornhautdystrophien (Groenouw CDGG1, Avellino CDA, Reis-Bücklers CDB1), für gittrige Hornhautdystrophien (Typ I, Biber-Haab-Dimmer, CDL1) und bei einigen Autoren für die Thiel-Behnke-Dystrophie (CDB2) beschrieben worden. Wir berichten über das Mutationsspektrum und die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen auf der Basis der klinischen und histopathologischen Untersuchungen bei 13 Familien mit TGFBI-gekoppelten Hornhautdystrophien. Methode: Bei 31 Patienten mit unterschiedlichen hereditären Hornhautdystrophien wurde nach Blutabnahme die DNA aus den Leukozyten isoliert. Es erfolgte die Mutationsanalyse mittels direkter Sequenzierung des TGFBI-Gens. Klinische und histopathologische Untersuchungsergebnisse wurden zur Genotyp-Phänotyp-Analyse mit den molekulargenetischen Ergebnissen verglichen. Ergebnisse: Bei 6 Patienten (2 Familien/1 Einzelperson) mit histopathologisch gesicherter CDL1 fanden wir die Missense-Mutation Arg124Cys und bei 7 Patienten (3 Familien/1 Einzelperson) mit histopathologisch gesicherter CDA fanden wir die Missense-Mutation Arg124His im Exon 4 des TGFBI-Gens. Bei 12 Patienten (4 Familien/ 2 Einzelpersonen) mit histopathologisch gesicherter CDGG1 fanden wir die Missense-Mutation Arg555Trp im Codon 12 des TGFBI-Gens. Bei 5 Patienten (1 Familie/3 Einzelpersonen) mit CDB2 konnte in allen Exons des TGFBI-Gens keine Mutation nachgewiesen werden. Bei einem Patienten mit nicht sicher zuordenbaren klinischen und histopathologischen Befunden fanden wir die Missense-Mutation Ala546Asp, die bisher erst zweimal im Zusammenhang mit einer polymorphen kornealen Amyloidose nachgewiesen wurde. Schlussfolgerungen: Wir fanden eine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Patienten mit TGFBI-gekoppelten Hornhautdystrophien. Seltene Mutationen können zu außergewöhnlichen klinischen und histopathologischen Untersuchungsergebnissen führen. Bei unseren Familien mit CDL2 konnte keine molekulargenetische Korrelation zum TGFBI-Gen festgestellt werden.

Abstract

Purpose: Different missense mutations in the TGFBI gene cause granular (Groenouw CDGG1, Avellino CDA, Reis-Bücklers CDB1) and lattice (Type I; Biber-Haab-Dimmer; CDL1) corneal dystrophies and, in some reports, corneal dystrophy Thiel-Behnke (CDB2). We report on the mutation spectrum and the genotype-phenotype correlations on the basis of clinical and histopathological examinations of 13 German families with TGFBI-linked corneal dystrophies. Methods: In 31 patients with different corneal dystrophies, DNA was extracted from leukocytes of the peripheral blood and mutation analysis was performed by direct sequencing of the TGFBI gene. Clinical and histopathological findings were compared with the molecular genetic findings for genotype-phenotype correlations. Results: In 6 patients (2 families/one single person) with clinical and histopathological CDL1 we found a Missense mutation Arg124Cys and in 7 patients (3 families/one single person) with clinical and histopathological CDA we found a Missense mutation Arg124His in the exon 4 of the TGFBI gene. In 12 patients (4 families/2 single persons) with clinical and histopathological CDGG1 we found a Missense mutation Arg555Trypt in the codon 12 of the TGFBI gene. In all five patients (1 family/4 single persons) with clinical and histopathological CDB2 we could not find any mutation in the TGFBI gene. In one patient with exceptional clinical and histopathological findings we found a Missense mutation Ala546Asp, which was reported before only twice in connection with polymorphous corneal amyloidosis. Conclusions: In comparison of our clinical and histopathological findings and the molecular genetic results we found a strong genotype-phenotype correlation in patients with TGFBI-linked corneal dystrophies. Rare mutations can lead to exceptional clinical and histopathological findings which cannot be classified into the different groups of corneal dystrophies. In our patients with CDB2 we could not find any molecular genetic correlation to the TGFBI gene.

Schlüsselwörter

Hornhautdystrophie - TGFBI-Gen - Molekulargenetik - autosomaldominant

Key words

corneal dystrophy - TGFBI gene - molecular genetics - autosomal dominant

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