Die Expression der Histon-Methyltransferase EZH2 beim Ovarialkarziom

Einleitung: Die Histon-Methyltransferase EZH2 begünstigt die Proliferation und Invasion von Tumorzellen, inhibiert Apoptose und steigert die Angiogenese. EZH2 wird beim Ovarialkarzinom häufig überexprimiert und stellt ein potentielles therapeutisches Target für EZH2-Inhibitoren dar.

Ziel unserer Untersuchung war herauszufinden, ob die EZH2-Expression auf RNA-Ebene eine Relevanz beim Ovarialkarzinom hat.

Material und Methode: Wir untersuchten die EZH2-mRNA-Expression bei 19 gesunden Fimbrienepithelien und 276 Ovarialkarzinomen in Abhängigkeit von klinischen Charakteristika, p53-Mutationsstatus, BRCA1/2-Mutationsstatus, BRCA1/2-mRNA-Expression und E2F1/3a-mRNA-Expression.

Ergebnisse: Es zeigten sich höhere EZH2-Expressionen beim Ovarialkarzinom im Vergleich zur Kontrollgruppe (P < 0,001). Zwischen den einzelnen Histologiesubtypen wurden signifikante Unterschiede der EZH2-Expression gefunden (P < 0,001). Die höchste EZH2-Expression zeigte sich bei high-grade serösen und endometrioiden Ovarialkarzinomen (P < 0,001). Muzinöse Karzinome und Borderline Tumoren zeigten die niedrigste EZH2-Expression(P<0,001).

Die Subgruppenanalyse der epithelialen Ovarialkarzinome (EOC) ergab signifikant höhere EZH2-Expressionen bei Patientinnen über 40 Jahren (P = 0,004), in höhergradigen Karzinomen(P < 0,001), Typ II Karzinomen (P = 0,006), bei Patientinnen mit BRCA1-Mutation (P = 0,013) und p53-Mutation (P < 0,001). Es wurde eine positive Korrelation der EZH2-Expression mit der mRNA-Expression von BRCA1/2 (P < 0,001 r = 0,293; P < 0,001 r = 0,679) sowie von E2F1/3a (P < 0,001 r = 0,788;P < 0,001 r = 0,684) nachgewiesen.

In der Gruppe der EOC war eine hohe EZH2-Expression mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben (PFS)(P = 0,035), aber nicht mit einem schlechteren Gesamtüberleben (OS)(P = 0,359) assoziiert. Die prognostische Wertigkeit bezüglich PFS wurde in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse nicht bestätigt.

Bei den muzinösen Karzinomen und Borderline Tumoren ergab eine hohe EZH2-Expression ein schlechteres PFS (P = 0,03) und schlechteres OS (P = 0,046). Die Cox-Regressionsanalyse bestätigte die prognostische Signifikanz der EZH2-Expression für das OS (P = 0,02).

Schlussfolgerung: Die EZH2-Expression ist beim Ovarialkarzinom stark von der Tumorbiologie, wie zum Beispiel vom Malignitätsgrad und dem Tumortyp, abhängig. Die positive Korrelation von EZH2 mit E2F1 und E2F3a deutet auf höhere Proliferationsraten bei hoher EZH2-mRNA-Expression hin.

Obwohl sich bei den EOC die EZH2-Expression nicht als unabhängiger prognostischer Marker für das Überleben darstellen lies, scheint eine hohe EZH2-Expression mit einem schlechteren Überleben einherzugehen. Bei den muzinösen Karzinomen und Borderline Tumoren zeigte sich, dass eine hohe EZH2-Expression ein unabhängiger prognostischer Marker für ein schlechteres OS ist.