CAR-T-Zell-Therapie – personalisierte zelluläre Immuntherapie im Jahr 2022

Chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) sind genetisch modifizierte autologe oder allogene T-Lymphozyten, die sich gegen spezifische Antigene richten und z. B. zur Bekämpfung von Tumorzellen eingesetzt werden können. Die Zulassungsstudien zeigen eine hohe Ansprech- und Remissionsrate bei massiv vorbehandelten Patient*innen mit aggressiven B-Zell-Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie oder Multiplem Myelom. Der Beitrag stellt die Zulassungsindikationen, die klinische Durchführung und das Management der Nebenwirkungen der CAR-Zell-Therapie vor.

Kernaussagen

• CAR-T-Zell-Therapien sind eine vielversprechende, zukunftsträchtige neue Therapieoption, die jedoch aufgrund der behördlichen Auflagen und dem Nebenwirkungsspektrum an spezialisierten Zentren durchgeführt werden sollten.

• In Europa sind bereits mehrere CAR-T-Zell-Produkte für die Therapie hämatologischer Neoplasien zugelassen; hier zu nennen sind

  • aggressive B-Zell-Lymphome,

  • akute lymphoblastische Leukämie und

  • das Multiple Myelom.

• Wichtigste Akutkomplikationen einer CAR-T-Zell-Therapie sind das Zytokin-Release-Syndrom und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom infolge des Zytokinsturms.

• Die bedeutendsten Langzeitnebenwirkungen sind Infektkomplikationen durch anhaltende Immundefizienz sowie Zytopenien (vor allem Thrombozytopenie, Neutropenie).

• Rezidive treten häufig durch fehlende CAR-T-Zell-Persistenz, Antigenverlust der Tumorzellen oder T-Zell-Erschöpfung auf und bedürfen stetiger Weiterentwicklung der aktuell auf dem Markt erhältlichen Produkte.

Schlüsselwörter

CAR-T-Zell-Therapie - Zelltherapie - Stammzelltransplantation - hämatologische Neoplasie

Publication History

Article published online:
30 November 2022

• Literatur

• 1 Kolb HJ. Donor leukocyte transfusions for treatment of leukemic relapse after bone marrow transplantation. EBMT immunology and chronic leukemia working parties. Vox Sang 1998; 74 (Suppl. 02) 321-329 DOI: 10.1111/j.1423-0410.1998.tb05438.x. (PMID: 9704463)
• 2 Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. et al. CD19-targeted CAR Tcell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date. Blood 2016; 127 (26) 3312-3320 DOI: 10.1182/blood-2016-02-629063.
• 3 Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS. et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. New Engl J Med 2019; 380: 45-56 DOI: 10.1056/NEJMoa1804980. (PMID: 30501490)
• 4 Maude SL, Laetsch TW, Buechner J. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. New Engl J Medicine 2018; 378: 439-448 DOI: 10.1056/NEJMoa1709866.
• 5 Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2017; 377 (26) 2531-2544 DOI: 10.1056/NEJMoa1707447. (PMID: 29226797)
• 6 Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI. et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020; 396: 839-852 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0. (PMID: 32888407)
• 7 Wang M, Munoz J, Goy A. et al. KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2020; 382: 1331-1342 DOI: 10.1056/NEJMoa1914347. (PMID: 32242358)
• 8 Munshi NC, Anderson LD, Shah N. et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2021; 384 (08) 705-716 DOI: 10.1056/NEJMoa2024850. (PMID: 33626253)
• 9 Bethge WA, Martus P, Schmitt M. et al. GLA/DRST real-world outcome analysis of CAR-T cell therapies for large B-cell lymphoma in Germany. Blood 2022; DOI: 10.1182/blood.2021015209. (PMID: 35316325)
• 10 Shimabukuro-Vornhagen A, Goedel P, Subklewe M. et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer 2018; 06: 56 DOI: 10.1186/s40425-018-0343-9.
• 11 Onkopedia Leitlinie. CAR-T-Zellen: Management von Nebenwirkungen (Juni 2020). Accessed February 06, 2022 at: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/car-t-zellenmanagement-von-nebenwirkungen
• 12 Lee DW, Santomasso BD, Locke FL. et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurological toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Tr 2019; 25 (04) 625-638 DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758. (PMID: 30592986)
• 13 Fried S, Avigdor A, Bielorai B. et al. Early and late hematologic toxicity following CD19 CAR-T cells. Bone Marrow Transpl 2019; 54: 1643-1650 DOI: 10.1038/s41409-019-0487-3. (PMID: 30809033)
• 14 Gemeinsamer Bundesausschuss – G-BA. Zusammenfassende Dokumentation zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über Maßnahmen zur Qualitätssicherung bei der Anwendung von CAR-T-Zellen bei B-Zell Neoplasien nach § 136a Absatz 5 Sozialgesetzbuch Fünftes Buch (SGB V) und zur Änderung der Anlage XII zur Arzneimittelrichtlinie (AMRL). Gemeinsamber Bundesausschuss, 17. September 2020. Accessed July 04, 2022 at: https://www.g-ba.de/downloads/40–268–6894/2020–09–17_AM-RL_CarT-Zellen-QS-Maßnahmen_ZD.pdf
• 15 Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA. et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2022; 386: 640-654 DOI: 10.1056/NEJMoa2116133. (PMID: 34891224)
• 16 ClinicalTrials.gov. A study to compare the efficacy and safety of JCAR017 to standard of care in adult subjects with high-risk, transplant-eligible relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma (TRANSFORM). (Letztes Update 10.06.2021). Accessed February 20, 2022 at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575351
• 17 Bishop MR, Dickinson M, Purtill D. et al. Tisagenlecleucel vs standard of care as second-line therapy of primary refractory or relapsed aggressive B-cell non-Hodgkin lymphoma: analysis of the phase III Belinda study. Abstract LBA-6. Presented at the 2021 ASH Annual Meeting, December 14, 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2116596. (PMID: 34904798)
• 18 Thieblemont C, Dickinson M, Martinez-Lopez J. et al. Efficacy of tisagenlecleucel in adult patients (Pts) with high-risk relapsed/refractory follicular lymphoma (r/r FL): subgroup analysis of the phase II Elara study. Blood 2021; 138 (Suppl. 01) 131 DOI: 10.1182/blood-2021-145025.
• 19 Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ. et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med 2018; 24 (01) 20-28 DOI: 10.1038/nm.4441. (PMID: 29155426)
• 20 Tong C, Zhang Y, Liu Y. et al. Optimized tandem CD19/CD20 CAR-engineered T cells in refractory/relapsed B-cell lymphoma. Blood 2020; 136 (14) 1632-1644 DOI: 10.1182/blood.2020005278. (PMID: 32556247)
• 21 Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther 2015; 15 (08) 1145-1154 DOI: 10.1517/14712598.2015.1046430. (PMID: 25985798)
• 22 Abramson S, Palomba ML, Gordon LI. et al. Two-year follow-up of transcend NHL 001, a multicenter phase 1 study of lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in relapsed or refractory (R/R) large B-Cell lymphomas (LBCL). Blood 2021; 138 (Suppl. 01) DOI: 10.1182/blood-2021-148948.