Erfahrungen mit neuen halbsynthetischen Penicillinen: Methicillin, Oxacillin, Ampicillin

Zusammenfassung

Basierend auf experimentellen Arbeiten wird eine vergleichende Betrachtung über den Wert der halbsynthetischen Penicilline Methicillin, Oxacillin und Ampicillin gegeben. Ausgehend von In-vitro-Beobachtungen bei 266 grampositiven Kokkenstämmen und 247 gramnegativen Bakterienstämmen, wurde die folgende antibakterielle Aktivität der oben genannten Penicilline gefunden: Methicillin und Oxacillin hemmen praktisch alle Stämme der Staphylokokken, während sie gegenüber Streptokokken weniger aktiv sind als Benzylpenicillin. Ampicillin erwies sich als weniger wirksam gegenüber Staphylokokken als Benzylpenicillin, wirksamer dagegen gegenüber Enterokokken, die in der Mehrzahl gegen dieses neue Penicillin sensibel sind. Ampicillin zeigte sich auch als wirksam gegen ein Drittel der Stämme von Escherichia coli und ein Viertel von Klebsiella pneumoniae und Proteus, während es gegen Pseudomonas unwirksam ist. Salmonellen waren nahezu alle auf Ampicillin sensibel, ebenso einige wenige Stämme von Brucella. Die antibakterielle Aktivität des Serums nach der Verabreichung von Oxacillin und Ampicillin war bei unseren Patienten kleiner als bisher angegeben wurde: rund 4mcg/ml Oxacillin nach einer intramuskulären Injektion von 500 mg. Nach oraler Verabreichung von 500 mg Oxacillin oder Ampicillin enthält das Blut maximal einen Wirkstoffgehalt von rund 2,5 mcg/ ml. Diese Ergebnisse würden die Definition von „sensiblen” und „resistenten” Stämmen modifizieren, weil die minimale Hemmungskonzentration eines Stammes bedeutend kleiner sein sollte, sofern dieser Stamm als sensibel angesehen wird. Eine Resistenz-Steigerung in vitro gegenüber Oxacillin erhielten wir nach serienmäßigen In-vitro-Passagen bei 10 Staphylokokkenstämmen. Der Grad der Resistenz war allerdings nicht hoch, und die Resistenz entwickelte sich sehr langsam. Wir fanden auch einen Grad von Kreuzresistenz gegenüber Methicillin. Es werden zwei Fälle von Staphylokokkenendokarditis beschrieben, die mit Methicillin und Oxacillin behandelt wurden. Das pathogene Bakterium wurde aus der Blutbahn isoliert, während der Patient mit diesen Penicillinen behandelt wurde. Auch bei hohen Konzentrationen beider Antibiotika in vitro wurde eine große Zahl von überlebenden Bakterien gefunden. Diese hohe Persistenz von sensiblen Zellen wird als sehr wichtig erachtet und hier diskutiert. Für klinische Zwecke müssen diese neuen Penicilline daher eher als bakteriostatisch denn als bakterizid betrachtet werden.

Summary

After a brief review of published reports on the semisynthetic penicillins and their properties, experimental work on methicillin, ampicillin and oxacillin is presented. From in vitro observations on 266 Gram-positive cocci and 247 Gram-negative bacteria, the antibacterial activity of these penicillins was found to be as follows: methicillin and oxacillin inhibited almost all strains of staphylococcus, while they were less active than benzylpenicillin against streptococci. Ampicillin proved less active against staphylococci than benzylpenicillin, but more effective against enterococci, most of which proved sensitive to this penicillin (all 25 strains were inhibited by 1.25 μg./ml.). Ampicillin proved effective against about a third of the strains of E. coli, about one fourth of Klebsiella pneumoniae and proteus, while it proved ineffective against pseudomonas. Salmonellae were almost all (22 strains) sensitive to ampicillin. A few strains of brucella (5) were also sensitive to this antibiotic. The antibacterial activity of serum after the administration of oxacillin and ampicillin was smaller in our subjects than has been reported (approximately 4 μg./ml. of oxacillin after the intramuscular injection of 500 mg.). Both for oxacillin and ampicillin the maximum blood content was about 2.5 μg./ml. after the ingestion of 500 mg. — These findings should modify our definition of sensitive and resistant strains, because the minimal inhibitory concentration of a strain should be much smaller before the strain is considered sensitive. In vitro resistance to oxacillin measured after serial in vitro passages of 10 staphylococcal strains. The degree of resistance was not high and it deloped very slowly. There was found a certain degree of cross-resistance to methicillin. Two cases of staphylococcal endocarditis treated with methicillin and oxacillin are reported. The organism was isolated from the blood stream while the patients were under treatment with the above penicillins. A large number of organisms was found even in the presence of high concentrations of both antibiotics in vitro. This marked persistence of sensitive bacteria is considered very important and is further discussed. For clinical purposes, these penicillins should be considered to have a bacteriostatic rather than bactericidal effect.

Resumen

Experiencias con las nuevas penicilinas semisintéticas Methicillin, Oxacillin y Ampicillin

Sobre la base de trabajos experimentales se ofrece una revisión comparativa de la eficacia de las penicilinas semisintéticas Methicillin, Oxacillin y Ampicillin. En los ensayos efectuados in vitro con 266 razas de cocos gram positivos y 274 cepas de bacterias gram negativas pudo comprobarse la siguiente actividad en los preparados: la Methicillin y Oxacillin inhiben prácticamente todas las cepas de estafilococos, pero son en cambio menos activas frente a los estafilococos que la bencilpenicilina, y más frente a los enterococos, que resultan sensibles en su mayoría a esta nueva penicilina. La Ampicillin se mostró también activa frente a una tercera parte de las cepas de escherichia coli y una cuarta parte de las klebsiella pneumoniae y proteus, resultando en cambio ineficaz ante las pseudomonas. Las salmonellas resultaron sensibles a la Ampicillin, lo mismo unas pocas cepas de brucellas. La actividad antibacteriana del suero tras la administración de Oxacillin y Ampicillin fué en nuestros pacientes menor de lo indicado hasta ahora: tras la administración de 500 mg de Oxacillin contiene el suero 4 mcg/ml cuando ha sido por inyección, y 2,5 mcg/ml como máximo cuando fué por vía oral. Estos resultados modificarían la definición de cepa “sensible” y “resistente”, por cuanto la concentración mínima de inhibición de una cepa debería ser considerablemente más pequeña cuando se considerara a esta cepa como sensible. Los autores obtuvieron un aumento de la resistencia in vitro a la Oxacillin después de 10 pases sistemáticos in no fué sin embargo elevado, y la resistencia aparecía muy lentamente. Encontramos también cierta resistencia cruzada a la Methicillin. Se comunican dos casos de endocarditis estafilocócica tratados con Methicillin y Oxacillin. El agente patógeno fué aislado de la sangre mientras se trataba al paciente con estas penicilinas. In vitro se encontraron numerosos gérmenes supervivientes incluso después de utilizar concentraciones muy elevadas de ambos antibióticos. Esta marcada persistencia de células sensibles es considerada de gran importancia y así discutida. Desde el punto de vista clínico deben considerarse estas nuevas penicilinas más bien como bacteriostáticas que como bactericidas.