Klinische Studien in der Pädiatrie: Herausforderungen und aktuelle Entwicklungen

Sichtbar, auch in der Pädiatrie, hat ein Paradigmenwechsel hin zur evidenzbasierten Medizin (EbM) stattgefunden. EbM ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung. EbM stützt sich auf die drei Säulen der individuellen klinischen Erfahrung, der Werte und Wünsche des Patienten und des aktuellen Standes der klinischen Forschung aus klinischen Studien [1]. Als Messlatte für die Bewertung von klinischen Studien dienen sog. Evidenzstufen, wobei der randomisierten und kontrollierten klinischen Studie („randomised controlled trial”– RCT) die größte Bedeutung beikommt (Evidenzstufe 1). Eine erweiterte Evidenzhierarchie, die neben Therapiestudien auch Diagnose-, Prognose- und ökonomische Studien berücksichtigt, wurde vom Oxford Centre for Evidence-based Medicine herausgegeben [2]. Fallserien, Kasuistiken und Expertenmeinungen (nicht basierend auf externer Evidenz) werden auf der Hierarchie der Evidenzstufen weit unten eingeordnet. Ausgehend von der vorhandenen Evidenz der Einzelstudien werden auf der Basis der Gesamtheit der Evidenz zu einer Frage Empfehlungen unterschiedlicher Stärke ausgesprochen. Eine internationale Arbeitsgruppe hat diesbezüglich das sog. GRADE-(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)-System zur Bewertung der Evidenz und Formulierung von Empfehlungen entwickelt [3].

Die Bedeutung externer Evidenz höchster Evidenzstufe für die medizinische Versorgung in der Routine, für die Zulassung von Arzneimitteln und für die Erarbeitung von Empfehlungen (z. B. Leitlinien) ist mittlerweile unstrittig. Im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung hat externe Evidenz Eingang in Gesetze und Verordnungen gefunden. Das Sozialgesetzbuch V ( SGB V) verlangt, dass Qualität und Wirksamkeit der Leistungen dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen und den medizinischen Fortschritt zu berücksichtigen haben [4]. In der Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) wurde festgelegt, dass der Nutzen einer Methode durch qualitativ angemessene Unterlagen zu belegen ist, wobei dies, soweit möglich, Unterlagen der Evidenzstufe 1 mit patientbezogenen Endpunkten (z. B. Mortalität, Morbidität, Lebensqualität) sein sollten [5]. In seiner Veröffentlichung über Procedere und Methoden hat sich das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen darauf festgelegt, sich im Allgemeinen an einer Hierarchie von Studientypen, die weitgehend akzeptiert wird und auch weitgehend mit der Evidenzklassifizierung des G-BA übereinstimmt, zu orientieren. Zumindest im Rahmen von Therapiestudien wird der höchste Evidenzgrad RCTs und systematischen Übersichten von RCTs zugeordnet [6]. Unstrittig ist der Wert randomisierter kontrollierter klinischer Studien zum Nachweis der Wirksamkeit bei der Zulassung von Arzneimitteln [7]. Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Medizinisch-Wissenschaftlicher Fachgesellschaften (AWMF) werden in drei Entwicklungstufen kategorisiert, lediglich Stufe-3-Leitlinien werden als evidenzbasiert bezeichnet [8]. Für evidenzbasierte Leitlinien ist ein systematisches und transparentes Vorgehen bei allen Schritten der Entwicklung entscheidend.

Häufig jedoch stehen praktische Probleme einer Umsetzung von EbM entgegen. Es ist bekannt, dass derzeit nur ein geringer Teil dessen, was an Diagnostik oder Therapie verordnet wird, evidenzbasiert, also möglichst durch RCTs abgesichert ist. Im Konzept der EbM bedeutet dies, dass auf die Evidenz niedrigerer Hierarchiestufen zurückgegriffen werden muss, was mit Abstrichen bei der Validität einhergeht. Besonders schwierig stellt sich die Situation in der Pädiatrie dar. Nach wie vor ist der „Off Label Use” von Arzneimitteln im Kindes- und Jugendalter weit verbreitet, so z. B. mit 18–30% bei ambulant behandelten Kindern und 80–90% auf neonatologischen Intensivstationen [9]. Medikamente, die für Erwachsene geprüft sind aber bei Kindern eingesetzt werden, können unwirksam, nicht geeignet oder schädlich sein. Das Fehlen von an die pädiatrische Bevölkerungsgruppe angepassten Arzneimitteln kann zu Problemen führen. So erhöhen inadäquate Dosierungsinformationen das Risiko von Nebenwirkungen oder die Behandlung ist aufgrund zu niedriger Dosierung unwirksam, therapeutische Fortschritte werden für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe nicht erschlossen, kindgerechte Zubereitungen und Verabreichungswege stehen nicht zur Verfügung, und auf ärztliche Verschreibung hin zubereitete Arzneimittel zur Behandlung der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe können von mangelhafter Qualität sein [10]. Hinzu kommt, dass zwar die Notwendigkeit einer vermehrten Teilnahme von Kindern an klinischen Prüfungen durchaus gesehen wird, die Studien jedoch eine erhebliche ethische Herausforderung darstellen und spezifischen Anforderungen dieser Bevölkerungsgruppe genügen müssen, so z. B. bei der Einwilligung [11]. Hier gilt es, Vorbehalte gegen die Durchführung von Prüfungen in der Pädiatrie abzuwägen gegenüber ethischen Bedenken gegen die Verabreichung von Arzneimitteln an eine Bevölkerungsgruppe, in der diese Arzneimittel nicht angemessen geprüft wurden [10].

Studien mit Arzneimitteln in Deutschland unterliegen, sofern es sich um interventionelle Studien handelt, grundsätzlich dem Arzneimittelgesetz (AMG) [12]. Unter einer Klinischen Prüfung gemäß AMG versteht man jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der Arzneimittel zu überzeugen [12]. Demgegenüber sind nichtinterventionelle Prüfungen abzugrenzen. Hierbei handelt es sich um Untersuchungen, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine Anwendung anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden, wobei die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis folgt [12]. Damit fallen nicht nur zulassungsrelevante Studien, sondern auch die sog. Therapieoptimierungsstudien oder Therapieoptimierungsprotokolle in der Pädiatrie unter das AMG und sind nach Good Clinical Practice (GCP) durchzuführen [13]. Dies hat weitreichende Folgen für die Planung und Durchführung pädiatrischer Studien. Auch für wissenschaftsgesteuerte klinische Studien, sog. „investigator intiated trials”, ist ein Sponsor zu benennen, der die Gesamtverantwortung für die Planung, Durchführung und Analyse einer Studie trägt. In der Regel sind dies Universitäten oder Universitätsklinken. Weiterhin sind, unter anderem, die Registrierung bei einer europäischen Datenbank (EudraCT [14]), eine Probandenversicherung, das Votum der Ethikkommision(en), eine Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde (z. B. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM) und Anzeigen bei der lokalen Behörde notwendig [12]. Die Durchführung der Studie hat streng nach GCP zu erfolgen, was unter anderem ein Qualitätsmanagementsystem und Monitoring erforderlich macht. Insgesamt soll durch diese Maßnahmen die Validität der Daten und das Wohl und die Sicherheit der Patienten erhöht werden [13], was allerdings mit einem erhöhten Aufwand und erhöhten Ressourcen einhergeht.

In den letzten Jahren haben wesentliche Entwicklungen stattgefunden, um Studien in der Pädiatrie zu stärken. Von herausragender Bedeutung ist die EU-Verordnung über Kinderarzneimittel des Europäischen Parlaments und des Rates, die im Januar 2007 in allen EU-Mitgliedsstaaten in Kraft getreten und damit auch in Deutschland geltendes nationales Recht ist (1901/2006 [10]). Diese EU-Verordnung verpflichtet die Arzneimittelhersteller für jeden neuen Wirkstoff, der für die Behandlung bei Kindern infrage kommen könnte, ein pädiatrisches Prüfkonzept („paediatric investigation plan” – PIP) vorzulegen. Damit soll sichergestellt werden, dass neue Produkte vor der Marktzulassung auch auf die Anwendbarkeit bei Kindern getestet werden. Ziel der Verordnung ist es, europaweit die Entwicklung und Zugänglichkeit von Arzneimitteln für Kinder zu erleichtern und Informationen über Arzneimittel für verschiedene Altersgruppen zu verbessern [9]. In den USA gibt es eine ähnliche Gesetzgebung seit 1994. Um die Pharmafirmen für diese Herausforderungen zu motivieren und für den erhöhten Aufwand zu entschädigen, wurden von der EU gleichzeitig Anreize geschaffen. Die Verordnung ermöglicht den Pharmaunternehmen eine Verlängerung der Patentlaufzeit um 6 Monate für die pädiatrische Entwicklung eines neuen Arzneimittels. Für Generika ohne Patentschutz etablierte sie in Form einer „Paediatric-Use Marketing Authorisation (PUMA)” eine spezielle Zulassung mit zehnjähriger Schonfrist. Weiterhin wurde bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency – EMEA) im Jahre 2007 ein Pädiatrieausschuss eingerichtet, der für die wissenschaftliche Beurteilung und Billigung pädiatrischer Prüfkonzepte sowie für das System von Freistellungen und Zurückstellungen verantwortlich ist. Der Pädiatrieausschuss verfasst Listen, in welchen therapeutischen Bereichen besondere Anstrengungen notwendig sind [10].

Auch in der Bundesrepublik Deutschland hat es wesentliche Anstrengungen gegeben, pädiatrische Studien zu stärken. Seit 2002 fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) an sechs Universitätsstandorten pädiatrische Module und die Koordinierungszentrale in Mainz im Rahmen des pädiatrischen Netzwerks (PAED-Net [15]). Pädiatrische Module und die Koordinierungszentrale sind den Koordinierungszentren für Klinische Studien angeschlossen. Mittlerweile hat sich das PAED-Net an 50 Studien mit pädiatrischen Indikationen beteiligt [9]. Das Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH), gegründet von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie und gefördert vom BMBF, unterstützt Projekte der Therapieforschung und gibt weitgehende Studienunterstützung bei Maßnahmen der Qualitätssicherung (z. B. Qualitätshaus der Pädiatrischen Onkologie und Hämatologie [16]). Erhebliche Impulse werden von einem Netzwerk erwartet, das bestehende Initiativen und Studienzentren in der EU verbinden soll, um die notwendige Kompetenz auf Gemeinschaftsebene aufzubauen [10]. Vor allen Dingen für multinationale Studien wird das European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) zukünftig eine zentrale Rolle spielen [17]. ECRIN wird als Infratrukturmaßnahme im 7. Rahmenprogramm der EU gefördert und soll, auch für pädiatrische Fragestellungen, zukünftig Services für multinationale Studien anbieten, so z. B. Interaktion mit Ethikkommisionen und Behörden, Unterstützung der Pharmakovigilanz und Data Management. Parallel hat eine erhebliche Stärkung der Förderung klinischer Studien in der Pädiatrie stattgefunden. Mehrere Studien des PAED-Nets wurden durch Mittel des BMBF gefördert. Weitere pädiatrische Studien wurden in der gemeinsamen DFG/BMBF- Auschreibung „Klinische Studien” berücksichtigt. Auch die Deutsche Krebshilfe fördert pädiatrische klinische Studien. Für Forschung über die Verwendung von Arzneimitteln, die nicht durch ein Patent oder ein ergänzendes Schutzzertifikat geschützt sind, werden zukünftig erhebliche Finanzmittel im Rahmen des 7. Forschungsprogrammes der EU bereitgestellt. Eine erste diesbezügliche Ausschreibung ist mittlerweile erfolgt, eine zweite wird im Jahr 2008 stattfinden (EU Framework Programme 7: „adapting off-patent medicines to specific needs of paediatric populations”).

Die aktuellen Entwicklungen zeigen, dass bestehende Defizite im Hinblick auf die Entwicklung und Anwendung von Arzneimitteln bei Kindern mittlerweile erkannt und notwendige Maßnahmen zur Verbesserung der Situation, sowohl national als auch international, eingeleitet wurden. Gesetzliche Rahmenbedingungen wurden geschaffen, notwendige Infrastrukturen gebildet und Fördermaßnahmen initiiert. Damit sind Grundlagen vorhanden, um auch in der Pädiatrie externe Evidenz durch qualitativ hochwertige klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln bei Kindern zu erarbeiten. Trotz erfolgreicher Therapieoptimierungsstudien, vor allen Dingen im Bereich der pädiatrischen Onkologie, befindet sich dieser Prozess noch weitgehend am Anfang, und es Bedarf erheblicher Anstrengungen und Ressourcen, um das Ziel einer evidenzbasierten Medizin bei Kindern zu erreichen [18]. Alle Beteiligten des Gesundheitssystems sollten sich dieser Herausforderung stellen.

References

• 1 Das Deutsche Cochrane Zentrum . Evidenzbasierte Medizin (EBM).  2008;  http://www.cochrane.de/de/ebhc.htm
• 2 Oxford Centre . Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence (May 2001). 2008;  http://www.cebm.net/index.aspx?o=1047
• 3 Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, onso-Coello P. et al . GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations.  BMJ. 2008 Apr 26;  336 ((7650)) 924-926
• 4 , Fünftes Buch Sozialgesetzbuch – Gesetzliche Krankenversicherung – (Artikel 1 des Gesetzes vom 20. Dezember 1988, BGBL. I S. 2477), zuletzt geändert durch Artikel 2 Abs. 11 des Gesetzes vom 16. Mai 2008 (BGBL. I S. 842). Sozialgesetzbuch (SGB) 2008
• 5 , Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses, zuletzt geändert am 18. April 2006, veröffentlicht im Bundesanzeiger 2006, S. 4876, in Kraft getreten am 7. Juli 2006. G-BA 2006
• 6 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) . Allgemeine Methoden. Version 3.0 vom 25.05.2008. 2008;  http://www.iqwig.de/download/IQWiG_Allgemeine_Methoden_Entwurf_V-3-0.pdf
• 7 European Medicines Agency (EMEA) .ICH Topic E 9. Statistical Principles for Clinical Trials. EMEA 2006 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/036396en.pdf
• 8 AWMF . Erarbeitung von Leitlinien für Diagnostik und Therapie: Methodische Empfehlungen. AWMF Online. 2004;  http://www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/ll_metho.htm
• 9 Richter-Kuhlmann E. Arzneimittel für Kinder: Häufig am Rand der Legalität.  Dtsch Ärztebl. 2008;  105 A257-A258
• 10 Europäischen Union . , Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Paraments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Amtsblatt der Europäischen Union L378, 49 Jahrgang 27 Dezember 2006
• 11 Kölch M. Kinder als „vulnerable population” – Aspekte der klinischen Forschung mit Minderjährigen.  DZKF. 2008;  12 72-77
• 12 , Arzneimittelgesetz in der Fassung der Bekanntmachung vom 12. Dezember 2005 (BGBL. T S. 3394), zuletzt geändert durch Artikel 9 Abs. 1 des Gesetzes vom 23. November 2007 (BGBL. I S. 2631). Bundesministerium der Justiz 2007
• 13 Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-V) . , DCP-Verordnung vom 9. August 2004 (BGBL. I S. 2081), zuletzt geändert durch Artikel 4 der Verordnung vom 3. November 2006 (BGBL. I S. 2523). Bundesministerium der Justiz 2006
• 14 Eudra CT. European Clinical Trials Database (EudraCT). 2008;  http://eudract.emea.europa.eu/
• 15 PAED-Net . Pädiatrisches Netzwerk (PAED-Net). 2008;  http://www.paed-net.org/
• 16 KPOH . Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH). 2008;  http://www.kinderkrebsinfo.de/e2163
• 17 Demotes-Mainard J, Ohmann C. European Clinical Research Infrastructures Network: promoting harmonisation and quality in European clinical research.  Lancet. 2005;  365 ((9454)) 107-108
• 18 Göbel U, Henze G. Therapieoptimierung, Risikostratifizierung und neue Therapieverfahren.  Klin Pädiatr. 2006;  218 129-131

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