Virostatische und immunmodulatorische Lokaltherapie bei rezidivierenden HPV-assoziierten hochgradigen vulvären intraepithelialen Neoplasien: Eine Pilotstudie

Zusammenfassung

Fragestellung: Die Wirksamkeit einer lokalen virostatischen und immunmodulatorischen Therapie von HPV-assoziierten rezidivierenden vulvären intraepithelialen Neoplasien (VIN) wurde getestet und der Wirkmechanismus von Imiquimod auf dendritische Zellen beobachtet. Material und Methodik: Drei Patientinnen mit rezivierender HPV-assoziierter VIN III nach Exzision bzw. Lasertherapie wurden mit einem 3-maligen Zyklus 5 % Imiquimod-Creme gefolgt von 1 % Cidofovir-Gel über je 2 Wochen therapiert (Behandlungsdauer insgesamt 12 Wochen). Die Expression von Oberflächenmarker auf antigenpräsentierende dendritische Zellen nach Imiquimodbehandlung wurde flusszytometrisch quantifiziert. Ergebnisse: Alle Biopsien waren vor Therapiebeginn HPV-16-positiv. Ein und 5 Monate nach Abschluss der Lokaltherapie zeigte sich in allen Fällen eine klinische, histologische und molekularbiologische Komplettremission. Nach 5-jähriger Rezidivfreiheit erlitt eine Patientin ein neuerliches Rezidiv, das nach einer weiteren Lokaltherapie mit Visitide und Imiquimod eine vulvoskopische, bioptische und molekularbiologische Komplettremission zeigte. Die anderen beiden Patientinnen blieben rezidivfrei. Dendritische Zellen zeigten bei Inkubierung mit Imiquimod im Vergleich zur Kontrollgruppe deutliche Expressionssteigerungen der kostimulatorischen Moleküle CD80/B7.1, CD86/B7.2 und CD40, CD54/ICAM-1 sowie von CD83. Schlussfolgerung: Eine virostatische bzw. immunmodulatorische Lokaltherapie kann erfolgreich zur Behandlung rezidivierender VIN III eingesetzt werden. Ein möglicher Wirkmechanismus von Imiquimod kann mit der Expressionssteigerung kostimulatorischer Moleküle von dendritischen Zellen begründet werden. Daraus kann eine Optimierung der HPV-Antigenpräsentation an Lymphozyten resultieren.

Abstract

Objectives: Aim of the study was to test the efficacy of a local virostatic and immunomodulatory therapy for recurrent HPV-associated vulvar intraepithelial neoplasias (VIN) and to evaluate the effect of imiquimod on dendritic cells. Methods: Three women with recurrent VIN treated previously with surgical excision and laser destruction developed new VIN lesions. They received local treatment with 5 % imiquimod cream for 2 weeks alternating with 1 % cidofovir gel for 2 weeks for a total period of 12 weeks. Expression surface markers on antigen-presenting dendritic cells after treatment with imiquimod were analyzed. Results: All biopsies revealed HPV 16 DNA. At 1 and 5 months after completion of local therapy, all 3 patients had clinical and histological remission without detectable HPV 16 DNA. One patient was disease-free for 5 years before developing a recurrent VIN lesion again. She was treated locally with imiquimod and cidovir for a second time, which resulted in complete remission. Both other patients remained free of recurrence during the whole period. After incubation with imiquimod, dendritic cells revealed an increased expression of surface markers CD80/B7.1, CD 86/B7.2 and CD40, CD54/ICAM-1 and CD83. Conclusion: Virostatic and immunomodulatory local therapy is an effective noninvasive treatment alternative for recurrent HPV-associated high grade VIN. The effect of imiquimod might be based on an enhanced presentation of HPV-antigens to lymphocytes with subsequent destruction. This might be the result of an increased expression of co-stimulatory molecules and surface markers on the cell membrane of antigen presenting dendritic cells.

VIN‐HPV‐Therapie

VIN HPV therapy

Literatur

• 1 Van Seters M, Van Beurden M et al. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia with topical Imiquimod.  N Engl J Med. 2008;  358 1465-1473
• 2 Le T, Hicks W, Menard C et al. Preliminary results of 5 % imiquimod cream in the primary treatment of vulva intraepithelial neoplasia grade 2/3.  Am J Obstet Gynecol. 2006;  194 377-380
• 3 Le T, Menard C, Hicks-Boucher W et al. Final results of a phase 2 study using continuous 5 % Imiquimod cream application in the primary treatment of high-grade vulva intraepithelial neoplasia.  Gynecol Oncol. 2007;  106 579-584
• 4 Van Seters M, Fons G, Van Beurden M. Imiquimod in the treatment of multifocal vulvar intraepithelial neoplasia II/III: results of a pilot study.  J Reprod Med. 2002;  47 701-705
• 5 Jayne C J, Kaufmann R H. Treatment of vulvar intraepithelial neoplasia 2/3 with Imiquimod.  J Reprod Med. 2002;  47 395-398
• 6 Wending J, Saiag P, Berville-Levy S et al. Treatment of undifferentiated vulvar intraepithelial neoplasia with 5 % imiquimod cream: a prospective study of 12 cases.  Arch Dermatol. 2004;  140 1220-1224
• 7 Todd R W, Etherington I J, Luesley D M. The effects of 5 % Imiquimod cream on high grade vulval intraepithelial neoplasia.  Gynecol Oncol. 2002;  85 67-70
• 8 Todd R W, Steel J C, Etherington I et al. Detection of CD8+T cell responses to human papillomavirus type 16 antigens in women using Imiquimod as a treatment for high-grade vulval intraepithelial neoplasia.  Gynecol Oncol. 2004;  92 167-174
• 9 Ander S, Riethdorf L, Löning T. Neoplasien und Präneoplasien des unteren Genitale.  Gynäkologe. 2001;  34 590-598
• 10 Sturgeon S R, Brinton L A, Devesa S S et al. In situ and invasive vulva cancer incidence trends (1973–1978).  Am J Obstet Gynecol. 1992;  166 1482-1485
• 11 Küppers V, Stiller M, Somville T et al. Risk factors for recurrent VIN: role of multifocality and grade of disease.  J Reprod Med. 1997;  42 140
• 12 Hording V, Junge J, Poulsen H et al. Vulvar intraepithelial neoplasia III: a viral disease of undeterminated progressive potential.  Gynecol Oncol. 1995;  56 276-279
• 13 Higgins C R, Charnok M, Millard P et al. Vulval intraepithelial neoplasia: the clinical spectrum.  Br J Dermatol. 1995;  133 (Suppl. 45) 21
• 14 Herod J J, Shafti M I, Rollason T P et al. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow-up of treated and untreated women.  Br J Obstet Gynaecol. 1996;  103 446
• 15 Testerman T L, Gerster J F, Imberston L M et al. Cytokine induction by the immunomodulators Imiquimod and S-27609.  J Leukoc Biol. 1995;  58 365-372
• 16 Joura E A, Lösch A, Haider-Angeler M G et al. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women.  J Reprod Med. 2000;  45 613-615