Molekularbiologische Klassifikation von Hochrisiko-Patientinnen beim primären Mammakarzinom durch Genexpressionsanalysen

Zusammenfassung

Fragestellung

Für viele Tumorarten existieren Subklassen, welche durch definierte genetische Marker weiter differenziert werden könnten, um eine individuelle Therapie zu ermöglichen. Mittels einer neuen molekularbiologischen Untersuchungsmethode, der DNA-Array-Technik, werden Genexpressionsprofile erstellt. Es ist zu erwarten, dass durch die Messung der gesamten zellulären transkriptionellen Aktivität Genexpressionsprofile identifiziert werden, welche mit dem klinischen Verlauf, z. B. beim Mammakarzinom, korrelieren.

Methode

Wir untersuchten mittels cDNA-Array-Hybridisierung (bis zu 45 000 Klone) in Kombination mit Real Time RT-PCR-Analysen die Genexpressionsprofile bei primären Mammakarzinomen an einem Kollektiv von 73 Gewebeproben (T1 - 4, N0 - 1, M0 - 1). Die Genexpressionsprofile der Mammakarzinome wurden nachfolgend für eine molekulare Tumorklassifikation mittels Gruppenanalyse herangezogen.

Ergebnisse

Durch diese Analyse („Class Discovery“) konnten Subgruppen innerhalb des Gesamtkollektivs identifiziert werden, deren Signifikanz durch Kreuzvalidierung bestätigt wird. Die Korrelation der molekularen Tumorcharakterisierung mit den klassischen klinisch/pathologischen Parametern (TNM) zeigte in der einen Gruppe (n = 16) einen Anteil von fast 90 % nodal-positiver Tumorproben (14 von 16). Weiterhin auffallend war in dieser Gruppe die Akkumulation von Tumorproben mit bereits erfolgter Metastasierung zum Zeitpunkt der Primärdiagnose (25 % [4 von 16] vs. 4 % [3 von 57]). In einer anderen, kleineren Subgruppe (n = 6) fanden sich ausschließlich hormonrezeptor-negative Mammakarzinome.

Schlussfolgerung

Mit der hier beschriebenen Gruppenanalyse kann anhand der Genexpressionsprofile ein Risikokollektiv beim Mammakarzinom identifiziert werden. Es ist zu erwarten, dass durch Erweiterung dieser multifaktoriellen Genexpressionsanalysen künftig exakte Vorhersagen des biologischen Verhaltens von Tumoren und damit patientinnenadaptierte Therapien möglich sind.

Abstract

Objective

Many tumors are subclassified with genetic markers to improve therapy and follow-up. A goal is to use DNA arrays as a tool to understand and classify tumors on the basis of gene expression patterns. Global determination of cellular transcriptional activity may identify gene expression signatures that predict the clinical behavior of tumors.

Methods

We performed DNA array studies and subsequent cluster analyses to establish a molecular profile of 73 breast cancer specimens (T1 - 4, N0 - 1, M0 - 1).

Results

Our analyses identified a group of transcriptionally related specimens. Fourteen of these 16 tumors were node positive. This group had an accumulation of patients with distant metastases at the time of diagnosis (25 % vs. 4 %).

Conclusions

Differentially expressed marker genes in conjunction with sample clustering algorithms provide a novel molecular classification system for breast cancers. This may help identify patients at high risk of recurrence.

Schlüsselwörter

DNA-Chiptechnologie - Differenziell exprimierte Gene - Microarray - Mammakarzinom - Molekulare Tumorklassifikation - Cluster-Analyse

Key words

DNA array - Tumor classification - Cluster analysis - Differentially expressed genes - Breast cancer

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