Arzneimittelbedingte Lebererkrankungen

Zusammenfassung

Etwa 1000 weltweit produzierte Arzneimittel können unter ihrer Einnahme klinisch relevante hepatotoxische Eigenschaften aufweisen, die bei normaler Dosierung unvorhersehbar sind und in unterschiedlicher Häufigkeit auftreten. Betroffen sind bewährte Arzneimittel, die seit Jahren und Jahrzehnten verordnet werden, und auch neu eingeführte Medikamente, deren Zahl ständig zunimmt. Für die Entstehung arzneimittelbedingter Lebererkrankungen sind unterschiedliche pathogenetische Mechanismen, zahlreiche Risikofaktoren und variable Latenzzeiten bekannt. Die histologischen Bilder imitieren praktisch alle bekannten, nicht-toxischen Lebererkrankungen und müssen von diesen differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. Zur ärztlichen Sorgfaltspflicht gehört die regelmäßige Überwachung der Patienten unter einer medikamentösen Therapie bezüglich einer sich entwickelnden toxischen Lebererkrankung, da die Prognose nur bei rechtzeitiger Erkennung und sofortigem Absetzen der angeschuldigten Arzneimittel gut ist. Spezifische Therapiemöglichkeiten zur Verhinderung toxischer Lebererkrankungen ergeben sich lediglich bei einer Paracetamol-Überdosierung durch die Gabe von N-Acetylcystein, bei anderen arzneimittelbedingten Lebererkrankungen mit protrahiertem Verlauf kann eine Therapie mit Ursodeoxycholsäure oder auch Kortison sinnvoll sein. Wenn im Rahmen einer arzneimittelbedingten Lebererkrankung ein fulminanter Verlauf mit akutem Leberversagen auftritt, ist die Lebertransplantation die Therapie der Wahl mit einer besseren Prognose als eine konservative Therapie. Trotz dieser Therapieoption sind letal verlaufende toxische Leberschäden durch mehr als 40 verschiedene Arzneimittel bekannt. Ärztliche Aufgabe muss es daher sein, an arzneimittelbedingte Lebererkrankungen frühzeitig zu denken und bereits bei der Verdachtsdiagnose die Medikation abzusetzen.

Abstract

About 1000 drugs produced world-wide may lead to clinically relevant hepatotoxic reactions which are unpredictable at normal doses and occur at various frequencies. Among these are well established therapeutic drugs which have been in use for years or decades as well as newly introduced drugs, the number of which is steadily increasing. For the development of drug-induced liver disease, various pathogenetic mechanisms, many risk factors and variable latency periods are known. The histological picture may imitate practically all known non-toxic liver diseases from which toxic liver disease needs to be differentiated. Patients under drug therapy require regular medical follow-up with regard to the development of toxic liver disease since the prognosis is only good with early recognition and immediate withdrawal of the alleged drug. Specific therapeutic modalities to prevent toxic liver disease are limited to paracetamol overdosage which is treated by the application of N-acetylcysteine. For other drug-induced liver diseases characterised by a prolonged course, therapy with ursodeoxycholic acid or steroids may be helpful. When fulminant drug-induced liver failure occurs, liver transplantation is the therapy of choice with a better prognosis than a conventional therapy. Despite this therapeutic option more than 40 different drugs are known to have caused lethal forms of toxic liver disease. Physicians have therefore to be alert to early recognize drug-induced liver disease and to withdraw the drug at first suspicion of the diagnosis.

Arzneimittel - Hepatotoxizität - Arzneimittel-Stoffwechsel - Cytochrom-P450-Isoenzyme - Reaktive O₂-Spezies - Oxidativer Stress - Toxische Hepatitis - Akutes Leberversagen

Drugs - Hepatotoxicity - Drug Metabolism - Cytochrome P450 Isoenzymes - Reactive O₂ Species - Oxidative Stress - Toxic Hepatitis - Acute Liver Failure

Literatur

• 1 Bode J C. Klinik und Therapie alkoholischer Leberschäden. Seitz HK, Lieber CS, Simanowski UA Handbuch Alkohol, Alkoholismus, alkoholbedingte Organschäden Heidelberg; Johann Ambrosius Barth Verlag 2000: 275-316
• 2 Lieber C S. Alcohol and the liver: Metabolism of alcohol and its role in hepatic and extrahepatic diseases.  The Mount Sinai Journal of Medicine. 2000;  67 84-94
• 3 Lieber C S. Alcoholic liver disease: natural course, mechanisms and therapeutic strategies. Boyer JL, Blum HE, Maier KP, Sauerbruch T, Stalder GA Liver cirrhosis and its development Dordrecht; Kluwer Academic Publishers 2001: 174-235
• 4 Teschke R. Toxische Lebererkrankungen: Alkohol, Arzneimittel, Gewerbe- und Naturtoxine. Stuttgart; Thieme 2001
• 5 Zimmerman H J. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver Philadelphia; Lippincott Williams & Williams 1999
• 6 Dykhuizen R S, Brunt P W, Atkinson P, Simpson J G, Smith C C. Ectasy induced hepatitis mimicking viral hepatitis.  Gut. 1995;  36 939-941
• 7 Pessayre D, Larrey D, Biour M. Drug-induced liver injury. Bircher J, Benhamou JP, McIntryre N, Rizzetto M, Rodès J Oxford textbook of clinical hepatology Oxford Medical Publications 1999: 1261-1315
• 8 Teschke R. Lebererkrankungen durch Naturtoxine.  In Vorbereitung.
• 9 Meier-Abt P J. Drug- and toxin-induced liver injury: diagnosis, natural course and therapy. Boyer JL, Blum HE, Maier KP, Sauerbruch T, Stalder GA Liver cirrhosis and its development Dordrecht; Kluwer Academic Publishers 2001: 242-249
• 10 Stickel F, Egerer G, Seitz H K. Hepatotoxicity of botanicals.  Public Health Nutrition. 2000;  3 113-124
• 11 Stickel F, Seitz H K, Hahn E G, Schuppan D. Hepatotoxizität von Arzneimitteln pflanzlichen Ursprungs.  Z Gastroenterologie. 2001;  39 225-237
• 12 Meyer U A. Drugs and toxins - drug handling. Boyer JL, Blum HE, Maier KP, Sauerbruch T, Stalder GA Liver cirrhosis and its development Dordrecht; Kluwer Academic Publishers 2001: 236-241
• 13 Mayoral W, Lewis J H. Drug-induced liver disease.  Current Opinion in Gastroenterology. 2000;  16 231-238
• 14 Krähenbühl S, Kaplowitz N. Drug-induced hepatotoxicity: clinical presentation. pathogenesis, risk factors, diagnosis and treatment. Schmid R, Bianchi L, Blum HE, Gerok W, Maier KP, Stalder GA Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics Dordrecht; Kluwer 1996: 147-158
• 15 Meyer U A. Importance of drug metabolism for drug toxicity. Schmid R, Bianchi L, Blum HE, Gerok W, Maier KP, Stalder GA Acute and chronic liver diseases. Molecular biology and clinics Dordrecht; Kluwer 1996: 137-144
• 16 Lock G, Schölmerich J. Arzneimittel-Nebenwirkungen an der Leber.  Arzneimitteltherapie. 2000;  18 275-280
• 17 Schmidt E, Schmidt F W. Leberschäden durch Medikamente. Schmidt E, Schmidt FW, Manns MP Lebererkrankungen Stuttgart; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2000: 148-213
• 18 Teschke R. Leberschäden durch Arzneimittel.  Dtsch med Wschr. 1983;  108 190-194
• 19 Kuntz E, Kuntz H D. Praktische Hepatologie. Heidelberg; Johann Ambrosius Barth Verlag 1998
• 20 Kluge F. Leberschäden durch Fremdstoffe. Gerok W, Blum HE Hepatologie München; Urban & Schwarzenberg 1995: 463-480
• 21 Prince M I, Thomas S HL, James O FW, Hudson M. Reduction in incidence of severe paracetamol poisoning.  Lancet. 2000;  355 2047-2048
• 22 Teschke R. Arzneimittel und Leberschäden.  Therapiewoche. 1986;  36 2959-2969
• 23 Teschke R, Martini G A, Strohmeyer G. Was ist gesichert in der Therapie toxisch bedingter Lebererkrankungen?.  Internist. 1983;  24 690-698
• 24 Teschke R, Stutz G, Strohmeyer G. Increased paracetamol-induced hepatotoxicity after chronic alcohol consumption.  Biochem Biophys Res Commun. 1979;  91 368-374
• 25 Beaune P H, Lecoer S. Immunotoxicology of the liver: Adverse reactions to drugs.  J Hepatology. 1997;  26 37-42
• 26 Mörike K, Eichelbaum M. Grundlagen der Arzneimitteltherapie und pharmakokinetische Grundbegriffe.  Internist. 2000;  41 328-331
• 27 Mutschler E. Arzneimittelwirkungen. Stuttgart; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 1996
• 28 Paneitz A, Meissner K, Kroemer H K. Arzneimittelinteraktionen: Neue Mechanismen und klinische Relevanz.  Internist. 2000;  42 338-343
• 29 Feuring M, Wehling M, Falkenstein E. Beeinflussung der Arzneimittelwirkung durch Erbfaktoren und Erkrankungen.  Internist. 2000;  41 332-337
• 30 Guengerich F P. Mechanism of catalysis and substrate specificity of human cytochrome P450 enzymes. Bock KW, Gerok W, Matern S, Schmid R Hepatic metabolism and disposition of endo- and xenobiotics Dordrecht; Kluwer 1991: 85-96
• 31 Kroemer H. Neues über Cytrochrom-P450-Enzyme: Folgen für die Pharmakotherapie?.  Pharmazeutische Zeitung. 1997;  142 301-307
• 32 Lin J H, Lu A YH. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications.  Clin Pharmacokinet. 1998;  35 361-390
• 33 Lipp H P, Schuler U. Die menschlichen Cytochrom P450-lsoenzyme: Die Bedeutung für die klinische Praxis.  Arzneimitteltherapie. 1995;  13 272-280
• 34 Martin-Facklam M, Drewe J, Haefeli W E. Arzneimittel-Interaktionen am Cytochrom-P450-System.  Dtsch med Wschr. 2000;  125 63-67
• 35 Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interactions of acid pump inhibitors.  Clin Pharmacokinet. 1996;  31 9-28
• 36 Ernst E. Second thoughts about safety of St. John’s wort.  Lancet. 1999;  354 2014-2016
• 37 Fau D, Lekehal M, Farrell G, Moreau A, Moulis C, Feldmann G, Haouzi D, Pessayre D. Diterpenoids from germander, an herbal medicine, induce apoptosis in isolated rat hepatocytes.  Gastroenterlogy. 1997;  113 1334-1346
• 38 Johne A, Brockmöller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M, Roots I. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St. Johns’s wort (Hypericum perforatum).  Clin Pharmacol Ther. 1999;  66 338-345
• 39 Kaplowitz N. Hepatotoxicity of herbal remedies: Insights into the intricacies of plant-animal warfare and cell death.  Gastroenterology. 1997;  113 1408-1412
• 40 Lieber C S. Prevention and treatment of liver fibrosis based on pathogenesis.  Alcohol Clin Exp Res. 1999;  23 944-949
• 41 Lieber C S. Microsomal ethanol-oxidizing system (MEOS): The first 30 years (1968-1998) - A review.  Alcohol Clin Exp Res. 1999;  23 991-1007
• 42 Paradis V, Kollinger M, Fabre M, Holstege A, Poynard T, Bedossa P. In situ detection of lipid peroxidation by-products in chronic liver diseases.  Hepatology. 1997;  26 135-142
• 43 Pelkonen O, Mäenpää J, Taavitsainen P, Rautio, Raunio H. Inhibition and induction of human cytochrome P450.  Xenobiotica. 1998;  28 1203-1253
• 44 Schuppan D, Jia J D, Brinkhaus B, Hahn E G. Herbal product for liver diseases: A therapeutic challenge for the new millennium.  Hepatology. 1999;  30 1099-1104
• 45 Albano E, French S W, Ingelmann-Sundberg M. Hydroxyethyl radicals in ethanol hepatotoxcity.  Front-Biosci. 1999;  4 533-540
• 46 Loeper J, Descatoire V, Maurice M, Beaune P, Belghiti J, Houssin D, Ballet F, Feldmann G, Guengerich F P, Pessayre D. Cytochromes P450 in human hepatocyte plasma membrane: Recognition by several autoantibodies.  Gastroenterology. 1993;  104 203-216
• 47 Lakehal F, Wendum D, Barbu V, Becquemont L, Poupon R, Balladur P, Hannoun L, Ballet F, Beaune P H, Housset C. Phase I and phase II drug-metabolizing enzymes are expressed and heterogeneously distributed in the biliary epithelium.  Hepatology. 1999;  30 1498-1506
• 48 Castro G D, Delayno A MD, Castro J A. Liver nuclear ethanol metabolizing systems (NEMS) producing acetaldehyde and 1-hydroxyethyl free radicals.  Toxicology. 1998;  129 137-144
• 49 Kwo P Y, Lumeng L. Alcoholic liver disease.  Current Opinion in Gastroenterology. 1998;  14 234-241
• 50 Fichtl B, Fülgraff G, Neumann H G, Wollenberg P, Forth W, Henschler D, Rummel W. Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie. Forth W, Henschler D, Rummel W, Starke K Pharmakologie und Toxikologie Heidelberg; Spektrum Akademischer Verlag 1996: 3-102
• 51 Teschke R. Alkohol und Krebs. Singer MV, Teyssen S Alkohol und Alkoholfolgekrankheiten Berlin; Springer 1999: 347-362
• 52 Gerok W. Grundprozesse der Leberpathologie. Gerok W, Blum HE Hepatologie München; Urban & Schwarzenberg 1995: 45-93
• 53 Jungermann K, Kietzmann T. Oxygen: Modulator of metabolic zonation and disease of the liver.  Hepatology. 2000;  31 255-260
• 54 Bailey S M, Cunnigham C C. Acute and chronic ethanol increases reactive oxygen species generation and decreases viability in fresh, isolated rat hepatocytes.  Hepatology. 1998;  28 1318-1326
• 55 Bode C, Bode J C, Hahn E G, Rossol S, Schäfer C, Schuppan D. Alkohol und Leber. Singer MV, Teyssen S Alkohol und Alkoholfolgekrankheiten Berlin; Springer 1999: 226-269
• 56 Gerok W. Funktion und Struktur der Leber. Grundlagen zum Verständnis der Leberkrankheiten. Gerok W, Blum HE Hepatologie München; Urban & Schwarzenberg 1995: 3-44
• 57 Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects-review of the literature.  Eur J Med Res. 2001;  6 139-149
• 58 Teschke R. Leberschäden durch Inhalationsnarkotika.  Verdauungskrankheiten. 1985;  3 72-77
• 59 Lee A U, Farrell G C. Drug-induced liver disease.  Current Opinion in Gastroenterology. 1997;  13 199-205
• 60 Lown K S. Drug-induced liver disease.  Current Opinion in Gastroenterology. 1998;  14 208-214
• 61 Mayoral W, Lewis J H, Zimmerman H. Drug-induced liver disease.  Current Opinion in Gastroenterology. 1999;  15 208-216
• 62 Poralla T, Meyer zum Büschenfelde K H. Begutachtung von Leber- und Gallenwegserkrankungen. Meyer zum Büschenfelde KH Hepatologie in Klinik und Praxis Stuttgart; Thieme 1989: 572-590
• 63 Vogt W, Holstege A. Problem: Abklärung mäßig erhöhter Transaminasen und (γGT. Schölmerich J, Bischoff SC, Manns MP Diagnostik in der Gastroenterologie und Hepatologie Stuttgart; Thieme 1997: 151-160
• 64 Teschke R. Diagnostik akuter Vergiftungen durch halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe.  Dtsch med Wschr. 1984;  109 541-543
• 65 Teschke R. Intoxikationen durch organische Lösungsmittel. Hornbostel H, Kaufmann W, Siegenthaler W Innere Medizin in Praxis und Klinik, Band IV Stuttgart; Thieme 1992: 18.38-18.46
• 66 Kharasch E D, Hankins D Mautz D, Thummel K E. Identification of the enzyme responsible for oxidative halothane metabolism: implications for prevention of halothane hepatitis.  Lancet. 1996;  347 1367-1371
• 67 Reshef R, Cohen I, Shiller M, Szvalb S, Loberant N. Does ursodeoxycholic acid have a place in the treatment of amiodaraone-induced cholestasis?.  J Clin Gastroenterol. 1994;  18 177-178
• 68 Barrio J, Castiella A, Lobo C, Indart A, Lòpez P, Gracia-Bengoechea M, Cosme A, Arenas J I. Hepatitis colestàsica aguda secundaria a amoxicilinia-àcido clavulànico. Papel del àcido ursodesoxicòlico en la colestasis inducida por drogas.  Rev Esp Enferm Dig. 1998;  90 523-526
• 69 Katsinelos P, Vasiliadis T, Xiarchos P, Patakiouta F, Christodoulou K, Pilpilidis I, Eugenidis N. Ursodeoxycholic acid (UDCA) for the treatment of amoxycillin-clavulanante potassium (Augmentin®)-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000;  12 365-368
• 70 Frieß G, Wienbeck M. Cholestatischer Ikterus nach Einnahme von Amoxicillin und Clavulansäure.  Dtsch med Wschr. 1995;  120 1356-1360
• 71 Singh C, Bishop P, Willson R. Extreme hyperbilirubineamia associated with the use of anabolic steroids, health/nutritional supplements, and ethanol: response to ursodeoxycholic acid treatment.  Am J Gastroenterol. 1996;  91 783-785
• 72 Mörk H, Al-Taie O, Klinge O, Scheurlen M. Erfolgreiche Therapie einer persistierenden androgeninduzierten Cholestase mit Ursodesoxycholsäure.  Z Gastroenterologie. 1997;  35 1087-1091
• 73 Habscheid W, Abele U, Dahm H H. Schwere Cholestase mit Nierenversagen durch Anabolika bei einem Bodybuilder.  Dtsch med Wschr. 1999;  124 1029-1032
• 74 Fong D G, Angulo P, Burgart L J, Lindor K D. Cetirizine-induced cholestasis.  J Clin Gastroenterol. 2000;  31 250-253
• 75 Kallinowski B, Theilmann L, Zimmermann R, Gams E, Kommerell B, Stiehl A. Effective treatment of cyclosporine-induced cholestasis in heart-transplanted patients treated with ursodeoxycholic acid.  Transplantation. 1991;  51 1128-1129
• 76 Queneau P E, Montet A M, Guitaoui M, Bertault-Peres P, Montet J C. Ursodeoxycholic acid prevents chronically cyclosporin A-induced cholestasis without altering the drug concentration in blood. A study in the rat.  Gastroenterology. 1993;  104 A 976
• 77 Moradpour D, Altorfer J, Flury R, Greminger P, Meyenbergerm C, Jost R, Schmid M. Chlorpromazine-induced vanishing bile duct syndrome leading to biliary cirrhosis.  Hepatology. 1994;  20 1437-1441
• 78 Piotrowicz A, Polkey M, Wilkinson M. Ursodeoxycholic acid for the treatment of flucloxacillin-associated cholestasis.  J Hepatol. 1995;  22 119-120
• 79 Cicognani C, Malavolti M, Morselli-Labate A M, Sama C, Barabara L. Flutamide-induced toxic hepatitis. Potential utility of ursodeoxycholic acid administration in toxic hepatits.  Dig Dis Sci. 1996;  41 2219-2221
• 80 O‘Brien C B, Shields D S, Saul S H, Reddy K R. Drug-induced vanishing bile duct syndrome: response to ursodiol.  Am J Gastroenterol. 1996;  91 1456-1457