Efficient Asymmetric Synthesis of β-Amino Acid BAY 10-8888/PLD-118, a Novel Antifungal for the Treatment of Yeast Infections

Abstract

The β-amino acid BAY 10-8888/PLD-118 is currently being investigated in phase II clinical studies as a novel antifungal for the treatment of yeast infections. An efficient asymmetric synthesis of this compound is described. The key step employed a highly enantioselective, quinine-mediated alcoholysis of a meso-anhydride intermediate.

Key words

amino acids - antifungal agents - asymmetric synthesis - desymmetrization - quinine

References

• 1a Pfaller MA. J. Hosp. Infect.  1995,  30:  329 
• 1b Dixon DM. McNeil MM. Cohen ML. Gellin BG. La Montagne JR. Public Health Rep.  1996,  111:  226 
• 1c Edmond MB. Wallace SE. McClish DK. Pfaller MA. Jones RN. Wenzel RP. Clin. Infect. Dis.  1999,  29:  239 
• 2 Hossain MA. Ghannoum MA. Expert Opin. Investig. Drugs  2000,  9:  1797 
• 3 Kunisch F, Babczinski P, Arlt D, and Plempel M. inventors; Ger. Offen. DE  4028046 A1.  ; Chem. Abstr. 1992, 117, 20486
• 4a Konishi M. Nishio M. Saitoh K. Miyaki T. Oki T. Kawaguchi H. J. Antibiot.  1989,  42:  1749 
• 4b Kawabata K. Inamoto Y. Sakana K. Iwamoto T. Hashimoto S. J. Antibiot.  1990,  43:  513 
• 4c Iwamoto T. Tsujii E. Ezaki M. Fujie A. Hashimoto S. Okuhara M. Kohsaka M. Imanaka H. Kawabata K. J. Antibiot.  1990,  43:  1 
• 4d Oki T. Hirano M. Tomatsu K. Numata K. Kamei H. J. Antibiot.  1989,  42:  1756 
• 5 Ziegelbauer K. Babczinski P. Schoenfeld W. Antimicrob. Agents Chemother.  1998,  42:  2197 
• 6 Mittendorf J, Kunisch F, and Plempel M. inventors; Ger. Offen. DE  4217776 A1.  ; Chem. Abstr. 1994, 121, 83988
• 7a Hiratake J. Yamamoto Y. Oda J. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1985,  1717 
• 7b Hiratake J. Inagaki M. Yamamoto Y. Oda J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1987,  1053 
• 8a Aitken RA. Gopal J. Hirst JA. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1988,  632 
• 8b Aitken RA. Gopal J. Tetrahedron: Asymmetry  1990,  1:  517 
• 9 For leading references, see: Spivey AC. Andrews BI. Angew. Chem. Int. Ed.  2001,  40:  3131 ; Angew. Chem. 2001, 113, 3227
• 10a Mittendorf J, Arold H, Fey P, Matzke M, Militzer H.-C, and Mohrs K.-H. inventors; Ger. Offen. DE  4400749 A1.  ; Chem. Abstr. 1995, 124, 9443
• 10b Mittendorf J. inventors; Eur. Pat. Appl. EP  805145 A1.  ; Chem. Abstr. 1997, 127, 359100
• 11a Abdel-Magid AF. Cohen JH. Maryanoff CA. Curr. Med. Chem.  1999,  6:  955 
• 11b Juaristi E. López-Ruiz H. Curr. Med. Chem.  1999,  6:  983 
• 11c Fülöp F. Chem. Rev.  2001,  101:  2181 
• 12a Binger P. Schuchardt U. Chem. Ber.  1981,  114:  3313 
• 12b Trost BM. Chan DMT. J. Am. Chem. Soc.  1983,  105:  2315 
• 12c Gais H.-J. Buelow G. Zatorski A. Jentsch M. Maidonis P. Hemmerle H. J. Org. Chem.  1989,  54:  5115 
• 12d Furuta K. Ikeda N. Yamamoto H. Tetrahedron Lett.  1984,  25:  675 
• 12e Lu Y.-W. Nédélec J.-Y. Folest J.-C. Périchon J. J. Org. Chem.  1990,  55:  2503 
• 13 Chen Y. Tian S.-K. Deng L. J. Am. Chem. Soc.  2000,  122:  9542 
• 16a Seebach S. Albert M. Arvidsson PI. Rueping M. Schreiber JV. Chimia  2001,  55:  345 
• 16b Gellman SH. Acc. Chem. Res.  1998,  31:  173 
• 18 Lee-Ruff E. Wan W.-Q. Jiang J.-L. J. Org. Chem.  1994,  59:  2114 
• 19 Becker DP. Nosal R. Zabrowski DL. Flynn DL. Tetrahedron  1997,  53:  1 

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(DHQD)₂AQN: 1,4-bis(dihydroquinidyl)anthraquinone

15

Unpublished results.

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Mittendorf, J; Kunisch, F.; Matzke, M.; Militzer, H.-C.; Schmidt, A.; Schoenfeld, W. Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, accepted.