Download PDF
Klin Padiatr 2006; 218(2): 57-61
DOI: 10.1055/s-2005-836594
Original Article

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Meta-Analysis of Inhaled Nitric Oxide in Premature Infants: An Update

Metaanalyse von inhalativem NO bei Frühgeborenen: ein UpdateT. Hoehn1 , M. F. Krause2 , C. Bührer3
  • 1Neonatology and Pediatric Intensive Care Medicine, Department of General Pediatrics, Children's Hospital, Heinrich-Heine-University, Duesseldorf, Germany
  • 2University Children's Hospital, Christian-Albrechts-University, Kiel, Germany
  • 3Department of Neonatology, University Children's Hospital Basel, Switzerland
Further Information

Publication History

Publication Date:
22 June 2005 (online)

Also available at
    Permissions and Reprints

Abstract

Introduction: The role of inhaled nitric oxide (iNO) in the treatment of severe hypoxemic respiratory failure of term neonates has been firmly established in several randomized trials. In contrast, the use of iNO in premature newborns has remained controversial. We performed a meta-analysis of five published randomized controlled trials involving a total of 808 infants below 34 weeks of gestation. Results: The rates of major intracranial hemorrhage (ICH) were similar in both groups (42 of 208 infants receiving iNO vs 52 of 185 controls, relative risk (RR) 0.72, 95 % confidence interval (CI) 0.50-1.02) as was the mortality rate (169 of 415 receiving iNO vs 155 of 393 controls, RR 1.03, 95 % CI 0.87-1.22). Of 415 infants receiving iNO, 188 infants were diagnosed as having chronic lung disease (CLD), compared to 215 of 393 control infants. The RR in favor of iNO was 0.83, 95 % CI 0.72-0.95, p = 0.0092. Treatment failure, defined as death or CLD was significantly reduced in the iNO group (iNO: 126 of 208 infants versus control: 139 of 185, RR in favor of iNO 0.81, 95 % CI 0.70-0.93, p = 0.0025). Conclusions: We conclude that the use of iNO may decrease the CLD and the combined endpoint CLD and mortality in preterm infants with hypoxemic respiratory failure. However, the most recent and by far largest study was terminated due to an increase in severe ICH. Therefore a cautious use of iNO in preterm infants at risk for ICH is mandatory. Further studies with appropriate neurodevelopmental follow-up need to elucidate if the reduction of CLD in very low birth weight infants is potentially associated with modifications in neurodevelopmental outcome.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Rolle von inhalativem Stickstoffmonoxid (iNO) bei der Behandlung des schweren hypoxämischen Lungenversagens beim reifen Neugeborenen wurde durch mehrere randomisierte Studien klar etabliert. Im Gegensatz hierzu blieb die Anwendung von iNO bei Frühgeborenen kontrovers. Wir führten deshalb eine Metaanalyse von fünf randomisierten, kontrollierten Studien mit einer Gesamtzahl von 808 Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von weniger als 34 Schwangerschaftswochen durch. Ergebnisse: Die Häufigkeit intrakranieller Blutungen (ICH) war in beiden Gruppen ähnlich (42 von 208 iNO-Kindern versus 52 von 185 Kontrollen, relatives Risiko (RR) 0,72, 95 % Konfidenzintervall (CI) 0,50-1,02) ebenso wie die Mortalität (169 von 415 iNO-Kindern versus 155 von 393 Kontrollen, RR 1,03, 95 % CI 0,87-1,22). Von 415 iNO-behandelten Kindern wurden 188 als chronische Lungenerkrankung (CLD) diagnostiziert, im Vergleich 215 bei 393 Kontrollen. Das RR zugunsten von iNO war 0,83, 95 % CI 0,72-0,95, p = 0,0092. Ein Therapieversagen definiert als Tod oder CLD war in der iNO-Gruppe signifikant seltener (iNO: 126 von 208 Kindern versus Kontrollen: 139 von 185, RR zugunsten von iNO 0,81, 95 % CI 0,70-0,93, p = 0,0025). Schlussfolgerung: Wir folgern aus diesen Daten, dass iNO sowohl die Häufigkeit von CLD als auch die des kombinierten Endpunkts Tod oder CLD bei Frühgeborenen mit hypoxämischem Lungenversagen reduziert. Allerdings wurde die letzte und bis dato größte Studie zu dieser Fragestellung wegen eines Anstiegs von schweren Hirnblutungen in der Behandlungsgruppe abgebrochen. Deshalb ist eine entsprechende Zurückhaltung bei der Anwendung von iNO bei Frühgeborenen dringend geboten. Zukünftige Studien mit angemessener Nachbeobachtungszeit entwicklungsneurologischer Parameter müssen die Frage beantworten, ob die Reduktion von CLD durch iNO bei Frühgeborenen mit einer Veränderung des entwicklungsneurologischen Outcomes verbunden ist.

Key words

chronic lung disease - hypoxemic respiratory failure - inhaled nitric oxide - intracranial hemorrhage - persistent pulmonary hypertension - premature infant

Schlüsselwörter

chronische Lungenerkrankung - hypoxämisches Lungenversagen - inhalatives Stickstoffmonoxid - intrakranielle Blutung - persistierende pulmonale Hypertension - Frühgeborenes

References

  • 1 Barefield E S, Karle V A, Phillips J B. et al . Inhaled nitric oxide in term infants with hypoxemic respiratory failure.  J Pediatr. 1996;  129 279-286
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 2 Barrington K J, Finer N N. Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, Update Software. Oxford 2000
  • 3 Davidson D, Barefield E S, Kattwinkel J. et al . Inhaled nitric oxide for the early treatment of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: a randomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response, multicentre study. The I-NO/PPHN Study Group.  Pediatrics. 1998;  101 325-334
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 4 Day R W, Lynch J M, White K S. et al . Acute response to inhaled nitric oxide in newborns with respiratory failure and pulmonary hypertension.  Pediatrics. 1996;  98 698-705
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 5 Hoehn T, Krause M F, Buhrer C. Inhaled nitric oxide therapy in preterm infants.  Klin Padiatr. 2000;  212 47-52
    Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
  • 6 Hoehn T, Krause M F, Bührer C. Inhaled nitric oxide in premature infants - a meta-analysis.  J Perinat Med. 2000;  28 7-13
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 7 Kinsella J P, Neish S R, Shaffer E. et al . Low-dose inhalational nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.  Lancet. 1992;  340 819-820
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 8 Kinsella J P, Truog W E, Walsh W F. et al . Randomized, multicentre trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN).  J Pediatr. 1997;  131 55-62
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 9 Kinsella J P, Walsh W F, Bose C L. et al . Inhaled nitric oxide in premature neonates with severe hypoxaemic respiratory failure: a randomised controlled trial.  Lancet. 1999;  354 1061-1065
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 10 Kubes P, Payne D, Grisham M B, Jourd-Heuil D, Fox-Robichaud A. Inhaled NO impacts vascular but not extravascular compartments in postischemic peripheral organs.  Am J Physiol. 1999;  277 H676-H682
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 11 Martin R J. Nitric oxide for preemies - not so fast.  N Engl J Med. 2003;  349 2157-2159
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 12 Papile L A, Burstein J, Burstein R. et al . Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1 500 gm.  J Pediatr. 1978;  92 529-534
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 13 Petitti D B. Approaches to heterogeneity in meta-analysis.  Stat Med. 2001;  20 3625-3633
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 14 Roberts J D, Polaner D M, Lang P. et al . Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn.  Lancet. 1992;  340 818-819
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 15 Roberts J D, Fineman J R, Morin F C. et al . Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn.  N Engl J Med. 1997;  336 605-610
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 16 Schmolzer G, Urlesberger B, Reiterer F, Haim M, Kutschera J, Resch B, Muller W. Inhalation therapy with nitric oxide in pulmonary hypertension: Comparison of preterm infants versus newborn infants.  Klin Padiatr. 2003;  215 257-261
    Thieme ConnectPubMedSearch in Google Scholar
  • 17 Schreiber M D, Gin-Mestan K, Marks J D. et al . Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome.  N Engl J Med. 2003;  349 2099-2177
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 18 Shennan A T, Dunn M S, Ohlsson A. et al . Abnormal pulmonary outcomes in premature infants: prediction from oxygen requirement in the neonatal period.  Pediatrics. 1988;  82 527-532
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 19 Speer C P, Ruess D, Harms K. et al . Neutrophil elastase and acute pulmonary damage in neonates with severe respiratory distress syndrome.  Pediatrics. 1993;  91 794-799
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 20 Subhedar N V, Ryan S W, Shaw N J. Open randomised controlled trial of inhaled nitric oxide and early dexamethasone in high risk preterm infants.  Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997;  77 F185-F190
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 21 Terada L S, Mahr N N, Jacobson E D. Nitric oxide decreases lung injury after intestinal ischemia.  J Appl Physiol. 1996;  81 2456-2460
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 22 The Franco-Belgium Collaborative NO Trial Group . Early compared with delayed inhaled nitric oxide in moderately hypoxaemic neonates with respiratory failure: a randomised controlled trial.  Lancet. 1999;  354 1066-1071
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 23 The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group . Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure.  N Engl J Med. 1997;  336 597-604
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 24 Van Meurs K P, Stevenson D K, Ehrenkranz R A. et al . Inhaled nitric oxide for preterm infants with severe respiratory failure.  Pediatr Res. 2004;  55 LB12A
    PubMedSearch in Google Scholar
  • 25 Vohr B R, Wright L L, Dusick A M. et al . Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth weight infants in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 1993-1994.  Pediatrics. 2000;  105 1216-1226
    CrossrefPubMedSearch in Google Scholar
  • 26 Wessel D L, Adatia I, Van Marter L J. et al . Improved Oxygenation in a Randomized Trial of Inhaled Nitric Oxide for Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn.  Pediatrics. 1997;  100 E7
    PubMedSearch in Google Scholar

Thomas HoehnM.D., PhD 

Neonatology and Pediatric Intensive Care Medicine · Children's Hospital · Heinrich-Heine-University

Moorenstr. 5

40225 Düsseldorf

Germany

Phone: +49/2 11/8 11 80 91

Fax: +49/2 11/8 11 97 86

Email: thomas.hoehn@uni-duesseldorf.de