Die Corticosteroid-abhängige Dezimierung der Leukämiezellzahl im Blut als Prognosefaktor bei der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter (Therapiestudie ALL-BFM 83)

Abstract

In therapy study ALL-BFM 83 a total of 630 patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) have prospectively been evaluated for initial response on therapy with corticosteroids. It was the aim to qualify the in vivo cytoreduction as a new predictor for therapy failure. All patients were exposed for 7 days to prednisone before combination chemotherapy at day 8 has been started. At day 0 one additional dose of Methotrexate was given intrathecally. Therapy for all patients with non-B-ALL has been stratified according to initial tumor burden (risk factor) providing four therapy branches: standard risk low (SR-L), standard risk high (SR-H), medium risk (MR), high risk (HR). After a median duration of study of 21 months, event-free survival (EFS) is for all 630 patients 73 %, 81 % for SR-L, 76 % for SR-H, 69 % for MR, and 35 % for HR patients (date of evaluation Jan. 1, 1987). In this prospective study, a small subgroup of patients (n = 48; 7.6 % of total group) is characterized by >1000 leukemic blasts/mm³ peripheral blood at day 8 after exposure to prednisone. In this subgroup the EFS is only 43 % in contrast to 76 % in the complementary group of 582 patients with < 1000 leukemic blasts/mm³ peripheral blood at day 8. Patients of that risk group are derived from therapy branches SR-H, M and HR, the latter contributing relatively most patients. In this negatively selected group all patients with an initial high white blood count, CNS disease at diagnosis, immune subtypes as prae-T-ALL (n = (n = 6), T-ALL (n = 18), null-ALL (n = 5), and males clearly dominate. Of 48 patients with > 1000 blasts/mm³ at day 8 4 subsequently failed to enter remission and 8 were qualified as lateresponders. 18 patients relapsed, most of them earlier compared to those of the complementary group.

The initial in vivo response on corticosteroid therapy is considered a supplementary prognostic predictor for early failure. It will be utilized in trial ALL/NHL-BFM 86 to qualify patients at the highest risk for relapse. This group of patients is supplemented in addition by non- and lateresponders and children with acute undifferentiated leukemia (AUL). The in vivo corticosteroid test is simple, generates early and reliable results and can be obtained almost always. Thus it may be recommended for use in a multicenter trial.

Zusammenfassung

In Therapiestudie ALL-BFM 83 wurde bei 630 Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) vom Non-B-Typ das initiale Ansprechen auf Corticosteroide prospektiv geprüft. Die Absicht war dabei, die in-vivo-Therapieantwort als einen neuen Prognosefaktor zu qualifizieren. Alle Patienten erhielten (mit Ausnahme einer einmaligen intrathekalen Methotrexatgabe bei der diagnostischen Lumbalpunktion am Tag 0) 7 Tage lang Prednison als Monotherapie in einer kumulativen Dosis von 100 - 400 mg/m² Körperoberfläche vor Beginn der Kombinations-Chemotherapie am Tag 8. Die Therapiestratifizierung erfolgte nach dem Risikofaktor der BFM-Studiengruppe in vier Therapiezweige: Standardrisiko-Low (SR-L), Standardrisiko-High (SR-H), Mittleres Risiko (MR) und Hoch-Risiko (HR). Nach einer medianen Laufzeit der Studie von 21 Monaten beträgt die Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben für die Gesamtgruppe aller 630 Patienten am 1. Januar 1987 73 %, für Therapiezweig SR-L 81 %, für SR-H 76 %, für MR 69 % und für HR 35 %. Eine Gruppe von 48 Patienten (7,6 %), bei denen am Tag 8 > 1000 Leukämiezllen/mm³ im Blut identifiziert werden konnten, hat mit 43 % eine signifikant geringere Wahrscheinlichkeit für ereignisfreies Überleben im Vergleich zu 76 % der Komplementärgruppe von 582 Patienten mit < 1000 Leukämiezellen/ mm³ Blut am Tag 8. Die Patienten der Risikogruppe rekrutierten sich allerdings nur aus den Therapiezweigen SR-H, MR und HR, der höchste relative Anteil entstammt dem Therapiezweig HR. In dieser (negativ selektionierten) Gruppe waren Patienten mit hoher initialer Leukozytenzahl, initialem ZNS-Befall, Patienten mit den immunologischen Subtypen Prae-T-ALL (n = 6), T-ALL (n = 18), Null-ALL (n = 5) und das männliche Geschlecht in wechselndem Umfang überrepräsentiert. Von den 48 Patienten mit > 1000 Blasten/mm³ Blut am Tag 8 erwiesen sich nachfolgend 4 als Nonresponder und 8 als Lateresponder. 18 Patienten erlitten Rezidive, die sich früher als in der Komplementärgruppe einstellten.

Das initiale Ansprechen auf Corticosteroide wird als ein ergänzender Prognosefaktor für das Risiko des Therapieversagens angesehen und in Therapiestudie ALL/NHL-BFM 86 zur Definition einer Patientengruppe mit höchstem Rückfallrisiko herangezogen. Diese Gruppe wird ergänzt durch Patienten, welche am Tag 8 zwar < 1000 Blasten/mm³ im Blut aufweisen, sich aber nachfolgend im Verlauf von Protokoll I als Lateresponder oder Nonresponder erweisen, sowie durch Patienten mit akuter undifferenzierter Leukämie (AUL). Der in-vivo-Corticosteroid-Test ist in der Durchführung einfach, führt früh zu einem meist eindeutigen Ergebnis und ist so gut wie immer möglich. Damit ist er zur Nutzung in einer Multizenterstudie besonders geeignet.