Die In-vitro-Zytostatika-Resistenz als unabhängiger prognostischer Faktor in Studie COALL-05-92 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter: Basis für eine Doppelstratifizierung nach traditionellen Risikokriterien und Resistenzprofil in Studie COALL-06-97

Abstract

Background: Risk-adapted therapy in acute lymphoblastic leukemia (ALL) of childhood relies on traditional risk factors such as age, white blood count, immunological subtype, chromosomal aberrations and response to treatment. In spite of risk-adapted therapy, however, 20-30% of the patients suffer a relapse and may have profited from more intensive therapy. On the other hand a third of the patients is probably over treated considering cure rates of 30% with less intensive therapies in the seventies. Additional prognostic criteria are therefore urgently needed. In a retrospective Dutch study in childhood ALL drug sensitivity testing with the MTT assay was identified as a new highly significant prognostic factor.

Patients and Methods: In study COALL-92 in 140 patients in vitro drug sensitivity was performed on initial bone marrow or blood samples and as in the Dutch study a score was derived from the sensitivity of the 3 drugs prednisolone, vincristine and asparaginase (PVA score). For each drug a score of 1 (highest) to 3 (lowest sensitivity) is given. A score of 3 therefore indicates the best, a score of 9 the worst sensitivity.

Results: Probability of event-free survival (pEFS) according to the PVA score was 0.94 for score 3 + 4, 0.80 for score 5-7, 0.35 for Score 8 + 9 (0.47 for score 7-9). For analysis within the low risk (LR) group (age 1-10 years, WBC <25/nl, common or pre-B-ALL, remission day 28, no translocation 9;22 or 4;11) and high risk (HR) group 252 patients of the Dutch study and the COALL study were combined. In the LR group pEFS was 1.00 for score 3 + 4, 0.76 for score 5-7, 0.38 for score 8 + 9 (0.54 for score 7-9); in the HR group pEFS was 0.91 for score 3 + 4, 0.69 for score 5-7, 0.45 for score 8 + 9 (0.56 for score 7-9). Multivariate analysis identified the PVA score as independent prognostic factor.

New study COALL-97: In the new study COALL-97 patients are first stratified according to HR and LR criteria and then are stratified again according to the PVA score. LR and HR patients with a score of 3 + 4 receive less intensive treatment in reinduction therapy to reduce the cumulative dose of anthracyclines and to mitigate the high rate of infectious complications during this part of the protocol. LR patients with a score of 7-9 are treated according to the HR protocol; HR patients with a score of 8 + 9 receive BMT if an HLA identical family donor is available. In study COALL-97 the results of the minimal residual disease study and day 15 bone marrow will be compared with the PVA score.

Conclusions In vitro drug sensitivity testing is an independent prognostic factor which allows adjustment of therapy to the individual risk of relapse in addition to the traditional risk factors. It can be assumed that in patients with a favourable resistance profile therapy can be reduced without loss of efficacy and that patients with an unfavourable resistance profile might profit from more intensive therapy.

Zusammenfassung

Hintergrund: Zur risikoadaptierten Therapie der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) des Kindesalters werden traditionelle Risikofaktoren wie Alter, initiale Leukozytenzahl, immunologischer Subtyp, Chromosomenaberrationen und das Ansprechen auf die Therapie herangezogen. Trotz der risikoadaptierten Behandlung erleiden 20-30% der Patienten ein Rezidiv; diese könnten von einer intensiveren Therapie profitieren. Auf der anderen Seite ist ein Teil der Patienten überbehandelt, wie aus Heilungsraten von 30% mit wenig intensiven Protokollen der siebziger Jahre geschlossen werden kann. Zusätzliche prognostische Kriterien für das individuelle Rückfallrisiko sind daher dringend nötig. Wie in einer retrospektiven niederländischen Studie gezeigt wurde, ist die In-vitro-Zytostatika-Resistenztestung mit dem MTT-Assay ein neuer prognostischer Parameter von hohem Stellenwert.

Patienten und Methoden: In der Studie COALL-92 wurde deshalb bei 140 Patienten aus dem initialen Knochenmark oder Blut die Resistenztestung mit dem MTT-Assay durchgeführt und wie in der niederländischen Studie aus der Empfindlichkeit gegenüber den 3 Medikamenten Prednisolon, Vincristin und Asparaginase der Resistenzscore (PVA Score) abgeleitet. Pro Medikament wird ein Score von 1 (höchste) bis 3 (niedrigste Empfindlichkeit) vergeben. Der Gesamtscore von 3 zeigt die beste, der von 9 die schlechteste Empfindlichkeit an.

Ergebnisse: Die Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens (pEFS) in Abhängigkeit vom Score betrug bei Score 3 + 4: 0,94, Score 5-7: 0,80, Score 8 + 9: 0,35 (Score 7-9: 0,47). Für die Analyse nach Low Risk (LR) (Alter 1-10 Jahre, Leukozyten <25/nl, common oder Prä-BALL, Remission Tag 28, keine Translokation 9;22 oder 4;11) und High Risk (HR) wurden 252 Patienten der Studie COALL-92 und der niederländischen Studie gemeinsam ausgewertet. In der LR Gruppe betrug die pEFS bei Score 3 + 4: 1,00, Score 5-7: 0,76, Score 8 + 9: 0,38 (Score 7-9: 0,54); in der HR Gruppe betrug die pEFS bei Score 3 + 4:0,91, Score 5-7: 0,69, Score 8 + 9: 0,45 (Score 7-9: 0,56). In einer multivariaten Analyse erwies sich der PVA-Score als unabhängiger prognostischer Faktor.

Neue Studie COALL-97: In der neuen Studie COALL- 97 wird nach der Stratifizierung in HR und LR eine zweite Stratifizierung nach dem PVA-Score durchgeführt. LR-und HR-Patienten mit einem Score von 3 + 4 erhalten eine Therapiereduktion in der Reinduktion, durch die Anthrazykline eingespart werden können und der Therapieblock mit den meisten infektiösen Komplikationen entschärft wird. LR-Patienten mit Score 7-9 werden nach dem HR-Protokoll behandelt; HR-Patienten mit Score 8 + 9 werden einer KMT zugeführt, falls ein Familienspender vorhanden ist. In der Studie COALL-97 sollen die Ergebnisse der Resistenztestung mit dem Tag 15 Knochenmark und den Untersuchungen auf Minimal Residual Disease verglichen werden.

Schlußfolgerungen: Die In-vitro-Zytostatika-Resistenztestung ist ein unabhängiger prognostischer Faktor, der zusätzlich zu den traditionellen Risikokriterien erlaubt, die Behandlung von Kindern mit ALL individueller an das Rückfallrisiko anzupassen.

Es kann vermutet werden, daß bei Patienten mit günstigem Resistenzprofil die Therapie ohne Effektivitätsverlust reduziert werden kann und Patienten mit ungünstigem Resistenzprofil von einer Therapieintensivierung profitieren könnten.

Key words

acute lymphoblastic leukemia - drug sensitivity testing - MTT assay

Schlüsselwörter

akute lymphatische Leukämie - Zytostatika- Resistenztestung - MTT-Assay