Immunonkologie beim Nierenzellkarzinom – Aktueller Stand

Zusammenfassung

Durch die Zulassung des Immun-Checkpoint-Inhibitors Nivolumab (Opdivo^®) und neuer Multikinaseinhibitoren (Cabozantinib, Lenvatinib, Tivozanib) hat sich die systemische Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms in den letzten 2 Jahren erheblich verändert. Nivolumab und Cabozantinib sollen als zweite Therapielinie nach Versagen einer VEGF basierten Therapie lt. S3-Leitlinie eingesetzt werden. In der zulassungsrelevanten Studie hatte sich für den Immun- Checkpoint-Inhibitor Nivolunab im Vergleich zu Everolimus ein besseres medianes Gesamtüberleben (26 Monate vs. 19,7 Monate; Hazard ratio 0,73; p = 0,0006), eine signifikant höhere Ansprechrate (26 % vs. 5 %) und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil gezeigt.

Aktuell werden zahlreiche Kombinationen mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren in der Erstlinientherapie gegen Sunitinib getestet. Die randomisierte Phase-III-Studie CheckMate 214 zeigte als erste eine signifikant höhere objektive Ansprechrate (42 % vs. 27 %, p < 0,0001) sowie ein längeres Gesamtüberleben (Median für Nivo + Ipi bisher nicht erreicht (28,2 – NE) vs. 26,0 Monate; Hazard ratio 0,63) für die Kombination aus Nivolumab und dem CTLA-4 Antikörper Ipilimumab bei intermediate und high risk Patienten nach IMDC. CheckMate 214 zeigt darüber hinaus Vorteile für die Immuntherapie in Bezug auf Nebenwirkungen und Lebensqualität gegenüber Sunitinib. Allerdings zeigt sich eine deutliche Zunahme immunvermittelter Nebenwirkungen. Eine randomisierte Studie mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab kombiniert mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab ergab für PD-L1-positive Patienten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben gegenüber Sunitinib; dieser Vorteil fand sich in allen Risikogruppen. Weitere Phase-III-Studien mit neueren VEGFR-TKIs (Axitinib, Cabozantinib, Lenvatinib) und PD-1/PD-L1-Inhibitoren laufen aktuell.

Zusammenfassend wird der PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab eine Standardtherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom nach antiangiogenetischer Vortherapie bleiben. Die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab wird Standardtherapie bei Patienten mit intermediärem bzw. hohem Risiko in der Erstlinie. Für eine Bewertung der Kombinationen aus PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Bevacizumab bzw. VEGFR-TKIs werden weitere Daten (Gesamtüberleben, Nebenwirkungsspektrum) benötigt.

Abstract

Systemic treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) has substantially changed during the last 2 years due to approval of the immune-checkpoint inhibitor Nivolumab (Opdivo^®) and new multikinase inhibitors (Cabozantinib, Lenvatinib, Tivozanib). The german kidney tumor guideline strongly recommends Nivolumab and Cabozantinib as 2nd line treatments after prior VEGF targeted therapy. CheckMate 025, the prospective randomized trial which led to approval of Nivolumab demonstrated improved overall survival (26 month vs. 19.7 month; hazard ratio 0.73; p = 0.0006) and response rate (26 % vs. 5 %) as well as a favorable toxicity profile compared with Everolimus.

Currently, numerous combinations with PD-1/PD-L1 inhibitors are compared to Sunitinib as first line treatment of mRCC. Out of these CheckMate 214, a randomized phase-3 trial is the first to demonstrate a significant higher objective response rate (42 % vs. 27 %, p < 0.0001) and overall survival (Sunitinib 26.0 month, median for Nivo + Ipi has been not yet reached (28.2 – NR); Hazard ratio 0.63) for the combination of Nivolumab and the CTLA-4 antibody Ipilimumab in IMDC intermediate and high risk patients. Furthermore, CheckMate 214 shows better side effect profile and quality of life in patients receiving Nivolumab and Ipilimumab compared with Sunitinib. However, a considerable increase of immune related adverse events is associated with the immune combination therapy. Another randomized trial demonstrates improved progression-free survival for the combination of the PD-L1 inhibitor Atezolizumab and the VEGF antibody Bevacizumab in patients with PD-L1 positive tumors; this was found in all IMDC risk groups. Further phase-3 trials with “new” VEGFR-TKIs (Axitinib, Cabozantinib, Lenvatinib) and PD-1/PD-L1 inhibitor combinations are ongoing.

In conclusion, the PD-1 immune checkpoint inhibitor Nivolumab will remain a standard treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma after prior VEGF targeted therapy. Nivolumab in combination with Ipilimumab will become a standard 1st line option for patients with intermediate and high risk profile according to IMDC. Further data are required regarding PD-1/PD-L1 inhibitors in combination with Bevacizumab and VEGFR-TKIs, respectively, including overall survival and side effect profile.

Schlüsselwörter

Nierenzellkarzinom - Immun-Checkpoint-Inhibitoren - Immuntherapie

Key words

renal cell carcinoma - immune checkpoint inhibitor - immunotherapy

• Literatur

• 1 Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms., Langversion 1.1, 2017, AWMF Registernummer: 043/017OL. http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Nierenzellkarzinom.85.0.html
• 2 Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF. et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma (Checkmate 025). N Engl J Med 2015; 373: 1803-1813
• 3 Plimack ER, Motzer RJ, Escudier B. et al. Two-Year Efficacy and Safety Update: Phase III CheckMate 025 Study of Nivolumab vs Everolimus in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC). Abstracts from the NCRI Cancer Conferences 2016.
• 4 Escudier B, Motzer RJ, Sharma P. et al. Treatment Beyond Progression in Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol 2017; 72: 368-376
• 5 Escudier B, Sharma P, McDermott DF. et al. CheckMate 025 Randomized Phase 3 Study: Outcomes by Key Baseline Factors and Prior Therapy for Nivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma. Eur Urol 2017; 72: 962-971
• 6 McDermott DF, Motzer RJ, Atkins MB. et al. Long-term overall survival with nivolumab in previously treated patients with advanced renal cell carcinoma (aRCC) from phase I and II studies. J Clin Oncol 2016; (suppl; abstr 4507) 34: 4507-4507
• 7 Motzer RJ, Tannier NM, McDermott DF. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. (akzeptiert für NEJM).
• 8 Tannir NM, Hammers H, Amin A. et al. Nivolumab + ipilimumab (N+I) v sunitinib (S) for treatment-naïve advanced renal cell carcinoma (aRCC): Safety results from CheckMate 214. J Clin Oncol 2018; 6: 686-686
• 9 Atkins MB, McDermott DF, Powles T. et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). JCI 2017; 35: 4505
• 10 Motzer RJ. et al. IMmotion151: A randomized phase III study of atezolizumab plus bevacizumab versus suntinib in untreated metastatic renal cell carcinoma. 2018 (abstr 578; Abstract nur über Website des ASCO GU veröffentlicht)