Stellungnahme der DGVS zum IQWiG-Bericht Nr. 641 Bezlotoxumab (Clostridium-difficile-Infektion) – Nutzenbewertung gemäß §35a SGB V

Clostridium difficile (neue Bezeichnung: Clostridioides difficile [1]) ist ein obligat anaerob wachsendes, grampositives Stäbchenbakterium, welches als Kommensale in der natürlichen Darmflora des Menschen nachgewiesen werden kann. Ca. 5 % der Erwachsenen sind asymptomatisch besiedelt. Bei Patienten im Krankenhaus zeigt sich zum Ende der Hospitalisierung eine höhere Besiedelungs-Rate von 20 – 40 % [2]. Eine Besiedelung allein hat keinen Krankheitswert; sein pathogenes Potenzial erhält C. difficile durch die Produktion von bis zu drei verschiedenen Exotoxinen, vor allem „Enterotoxin A“ und „Cytotoxin B“. Die C. difficile-Infektion (CDI) ist in deutschen Krankenhäusern die häufigste gastroenterologische nosokomiale Infektionskrankheit; insgesamt ist die CDI als die vierthäufigste nosokomiale Infektion zu verstehen [3]. CDI treten jedoch nicht nur als nosokomiale Infektionen auf. Wenn auch genaue epidemiologische Zahlen für Deutschland fehlen, kann in Analogie zu Frankreich oder Finnland ein Anteil von 19 – 32 % der CDI als ambulant erworben verstanden werden [4] [5]. Somit stellt die CDI nicht nur eine Herausforderung für Krankenhäuser dar, sondern hält zunehmend Einzug in den ambulanten Versorgungssektor.

Die Manifestation einer CDI variiert von unkomplizierten Durchfallerkrankungen bis hin zu schweren Kolitiden mit toxischem Megakolon und hoher Mortalitätsrate. Das Problem „CDI“ wird häufig auch von behandelnden Ärzten als relativ harmlose „Durchfallerkrankung“ unterschätzt. So beträgt die Mortalitätsrate bei internistischen Patienten, die wegen einer CDI auf einer internistischen Intensivstation betreut werden, 30,9 % und liegt damit deutlich über der allgemeinen Mortalität von 22,2 % und in der gleichen Größenordnung wie die

Mortalität bei einer nosokomialen Pneumonie [6]. So sind in Deutschland im Jahre 2015 2666 Patienten an den unmittelbaren Folgen einer CDI verstorben [7]. Durch das zunehmende Auftreten hochvirulenter Stämme, z. B. dem Ribotyp 027, wird sich die klinische Problematik weiter verschärfen [8] [9]. Der erste Ausbruch durch den Ribotyp 027 im September 2007 wurde in Rheinland-Pfalz beschrieben [10]. Weitere C.-difficile-Stämme, die im Zusammenhang mit schweren Verläufen und Komplikationen bekannt sind, gehören zu den Ribotypen 001, 014, 017, 078 und 176.

Ein besonderes Problem in der Behandlung von Patienten mit CDI stellt die rekurrente Erkrankung dar. So wird eine CDI-Episode, die innerhalb von zwei Monaten gegenüber einer früheren Episode auftritt (Wiederauftreten der Symptome weniger als zwei Monaten nach Besserung des klinischen Bildes), als ein Rückfall der anfänglichen Erkrankung angesehen. Ein Rückfall kann sich entweder auf ein Rezidiv mit dem gleichen Stamm oder eine Reinfektion mit einem anderen Stamm beziehen. In der Praxis ist es nicht möglich, zwischen diesen beiden Möglichkeiten zu unterscheiden, und der Begriff „Rückfall“ wird für die Bezeichnung beider Ereignisse benutzt [11]. Rückfälle der CDI sind nicht selten und treten bei ca. 20 – 25 % der Patienten auf. Bei Patienten mit einer Rekurrenz besteht eine Gefahr, an einer weiteren CDI-Episode zu erkranken, von 35 %; bei Patienten mit drei oder mehr CDI-Episoden steigt die Rekurrenzrate auf über 65 %. Besonders gefährdet sind ältere Patienten, Patienten, bei denen die antibiotische Therapie nicht beendet werden kann, Patienten mit chronischen gastrointestinalen Krankheiten, z. B. chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sowie Patienten mit schweren Grund- bzw. Begleiterkrankungen [12].

Spezifische, die rekurrente Infektion adressierende Therapiekonzepte sind – wenn vom Vancomycin-Tapering-Schema [2] bzw. dem fäkalen Mikrobiomtransfer [13] abgesehen wird – nicht etabliert. Die Behandlung eines ersten Rückfalls erfolgt grundsätzlich in gleicher Weise wie bei der Ersterkrankung. Erleiden Patienten mehrfach Rückfälle, sind nationalen und internationalen Leitlinien gemäß Vancomycin oder Fidaxomicin einzusetzen. Die besondere Bedeutung der rekurrenten Erkrankung wird auch durch den starken Anstieg der 1-Jahres-Mortalität deutlich, die beim zweiten Rückfall (Rezidiv) auf bis zu 40 % ansteigt ([Tab. 1]).

Tab. 1 1-Jahres-Mortalität bei rekurrenter CDI (nach [12]).

	Erstinfektion	Erster Rückfall	Zweiter Rückfall
stationär-betreute Patienten	21,6 %	28,9 %	40,0 %
ambulant betreute Patienten	7,1 %	22,5 %	30,4 %

Bei einem Teil der Patienten entwickelt sich somit aus der primären CDI eine chronisch-rezidivierende Erkrankung mit mehreren Krankheitsschüben und hoher Mortalität. Bereits Anfang der 90er Jahre des letzten Jahrhunderts wurden deshalb Versuche unternommen, diese Patienten mit chronisch-rezidivierender Erkrankung mit Gesamt-Immunglobulinen zu behandeln [14].

Neben den medizinischen Problemen resultieren aus rezidivierenden CDI hohe ökonomische Belastungen für das Gesundheitssystem. Patienten mit einer CDI verbleiben bis zu vier Wochen länger im Krankenhaus als Patienten ohne CDI.

Die mit der Behandlung von Patienten mit rekurrenter CDI verknüpften Fallkosten lagen z. B. in der Gastroenterologie mit 20 755 € deutlich höher als bei Patienten mit primärer CDI (4132  €) [15]. Diese Differenzen sind in einem anderen Schwerpunkt der Inneren Medizin, der Hämato-Onkologie, noch größer. Vehreschild et al. beschrieben bereits 2015 für hospitalisierte Patienten mit primärer CDI Kosten von 18 460 € (95 %CI: 14 660 – 22 270 €) und für Patienten mit rekurrenter CDI von 73 900 € (95 %CI: 50 340 – 97 460 €) im Vergleich zu lediglich 14 530 € bei Kontrollen (95 %CI: 11 730 – 17 330 €) [16]. Die Kosten, die mit der Betreuung CDI-Erkrankter verknüpft sind, betrugen in Europa schon vor zehn Jahren mehr als drei Milliarden Euro/Jahr [17].

Vor diesem Hintergrund sind neue, auf der Pathogenese der rekurrenten CDI basierenden Therapiekonzepte von hoher Dringlichkeit.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat nun in einer Nutzenbewertung nach dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob Bezlotoxumab bei der Prävention der Rekurrenz einer CDI bei erwachsenen Patienten mit einem hohen Rekurrenzrisiko einer CDI gegenüber zweckmäßigen Vergleichstherapie (Nichtdurchführung einer medikamentösen Prophylaxe unter Weiterbeobachtung der Patienten) einen Zusatznutzen bietet.

In seiner vorgelegten Bewertung konzentriert sich das IQWiG auf eine Teilpopulation aller Patienten, die in MODIFY I und II [18] eingeschlossen wurden. Diese Population umfasst mit 1175 Patienten ca. 73 % der Gesamtpopulation an randomisierten Patienten in den relevanten Therapiearmen. Hintergrund ist, dass für diese beiden Studien Erwachsene mit einer bestehenden CDI-Episode unabhängig von einem erhöhten CDI-Rekurrenzrisiko rekrutiert wurden. Die Tatsache, dass in die Zulassungsstudien Patienten mit primärer CDI ohne weitere Risikofaktoren für eine rekurrente CDI eingeschlossen wurden, ist sicher eine Schwäche dieser Studien. Für die Nutzenbewertung ist gemäß Zulassung von Bezlotoxumab demnach nur die Teilpopulation der Patienten, die ein hohes Rekurrenzrisiko einer CDI haben, relevant; diese Einschätzung des IQWiGs kann nur unterstützt werden.

Ein hohes Rekurrenzrisiko wird dabei – nationalen und internationalen Leitlinien folgend – definiert über das Vorliegen von mindestens einem der nachfolgenden Risikofaktoren:

• Alter ≥ 65 Jahre

• Vorgeschichte einer oder mehrerer Episoden einer CDI in den letzten sechs Monaten

• immunsupprimiert (basierend auf dem Gesundheitszustand oder den verabreichten Medikationen, der/die zu einer Immunsuppression führen könnte[n])

• schwere CDI

• infiziert mit hypervirulentem Stamm (Ribotyp 027, 078 oder 244) sowie infiziert mit Ribotyp 027

In der Gesamtschau attestiert das IQWiG für diese Subpopulation für die Endpunkte „Wiederauftreten der CDI“ einen (nicht quantifizierbaren) Zusatznutzen von Bezlotoxumab gegenüber der Nichtdurchführung einer medikamentösen Prophylaxe. Diese Sichtweise wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass bei Patienten ohne Risikofaktoren kein Unterschied in der Rekurrenzrate zwischen der „nur Antibiose“-Gruppe und der

„Bezlotoxumab plus Antibiose“-Gruppe zu beobachten ist [19].

Da Bezlotoxumab in den MODIFY I- und II-Studien bereits während der antibakteriellen Therapie der zum Einschluss führenden CDI-Episode verabreicht wurde, wurde durch das IQWiG der Anteil der Patienten mit einer „globalen Heilung“ (klinische Heilung der zum Einschluss führenden CDI und keine Rekurrenz im Beobachtungszeitraum) betrachtet. Dieses Vorgehen greift die Betrachtungsweise des IQWiGs z. B. zu Fidaxomicin auf und ist generell nachvollziehbar, da es sich hier um einen Patienten-relevanten Endpunkt handelt. Auch für den Endpunkt „globale Heilung“ ergab die durch das IQWiG durchgeführte Metaanalyse der Studien ebenfalls einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie von Bezlotoxumab mit Antibiotika.

Für die klinische Praxis ist von hoher Relevanz, grundsätzlich nicht nur zwischen Patienten mit und ohne Risikofaktoren zu unterscheiden, sondern das kumulierte Risiko für den einzelnen Patienten zu betrachten. So zeigt eine aktuelle Post-hoc-Analyse der Daten aus MODIFY I und II, dass mit steigender Zahl von Risikofaktoren die Effektivität von Bezlotoxumab signifikant ansteigt ([Tab. 2]) [19]. Diese Studie weist große Parallelen zur Herangehensweise des IQWiG auf und betrachtet nur eine Teilpopulation (76 %), nämlich Patienten mit Risikofaktoren für eine Rekurrenz der Gesamtpopulation.

Tab. 2 Anteil der Patienten mit CDI-Rekurrenz (nach klinischer Heilung der Primärinfektion) (nach [19]).

	Kein Risikofaktor	Ein Risikofaktor	Zwei Risikofaktoren	drei oder mehr Risikofaktoren
Antibiose plus Bezlotoxumab	18,8 %	17,1 %	26,9 %	21,2 %
nur Antibiose	20,9 %	31,3 %	41,1 %	46,1 %
NNT	ca. 50	ca. 7	ca. 7	ca. 4

Ohne Zweifel ergibt sich somit bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren aus dem Einsatz von Bezlotoxumab eine nachhaltige und große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens mit Verhinderung der Rekurrenz. Die NNT beträgt für diese Patienten „4“.

Wenn auch bei der Betrachtung der Effizienz von Bezlotoxumab eine Einschränkung auf eine Teilpopulation sinnvoll ist, ist zur Frage der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse und insbesondere schwerer unerwünschter Ereignisse die Gesamtpopulation der behandelten Patienten von Interesse. So ergibt sich im Vergleich der Acetoxumab plus Bezlotoxumab-Gruppe (n = 777) und der Bezlotoxumab-Gruppe (n = 786) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 781) kein Hinweis auf spezifische unerwünschte Ereignisse beim Einsatz von Bezlotoxumab; auch nicht bzgl. gastrointestinaler Nebenwirkungen [18]. Der Einschätzung des IQWiGs, dass ein negativer Effekt von Bezlotoxumab auf gastrointestinale UEs anhand der Daten nicht auszuschließen ist, kann deshalb nicht gefolgt werden.

Zusammenfassend unterstützt die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) die Gesamteinschätzung des IQWiGs zum Zusatznutzen von Bezlotoxumab und schlägt dem Gemeinsamen Bundesausschuss vor, die Einführung von Bezlotoxumab zur Therapie bei Patienten mit rekurrenter C.-difficile aufgrund der sehr hohen medizinischen Relevanz bzw. des erheblichen Zusatznutzens von Bezlotoxumab für Patienten mit rezidivierender CDI zu befürworten.

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