Das phänotypische Spektrum der Augenveränderungen bei CEP290-Sequenzvariationen

Zusammenfassung

Einleitung Eine häufige Ursache erblicher Netzhautdegenerationen sind Mutationen in Genen, die für den Aufbau des verbindenden Ziliums der Photorezeptoren und den interflagellaren Transport codieren. Diese Erkrankungen werden als Ziliopathien zusammengefasst. Eines der häufigsten Ziliopathiegene ist das CEP290, in dem die tief-intronische Splice-Mutation c.2991+1655A>G dominiert. Eine Übersicht über das ophthalmologische Spektrum verschiedener Mutationen des CEP290-Gens wird in dieser Studie dargestellt.

Methoden Patienten mit ursächlichen Mutationen im CEP290-Gen wurden in einer umfassenden ophthalmologischen Diagnostik dokumentiert. Zusätzlich zur Sehschärfe und Refraktion wurde die Sehfunktion elektrophysiologisch erfasst. Bei ausreichender Kooperation erfolgte eine Dokumentation mit psychophysischen Methoden, des Augenhintergrundes und der Netzhautschichtung.

Ergebnisse 30 Patienten im Alter zwischen 1 Monat und 84 Jahren (Median der ersten Vorstellung 0,6 Jahre) wurden in einem Zeitraum zwischen 5 Monaten und 25,7 Jahren (Median 4,8 Jahre) erfasst. Bei 23 Patienten lag c.2991+1655A>G vor (30/60 Allele, 7 homozygot). Die zweithäufigste Mutation war p.K1575* (9/60 Allele). Im Ganzfeld-Elektroretinogramm fanden sich bei wenigen Patienten initial noch Restpotenziale. Im weiteren Verlauf waren bei allen Patienten keine Potenziale mehr nachweisbar. Die Sehschärfe war seit Geburt stark reduziert. Bei 8 Patienten lag ein quantifizierbarer Visus (logMAR 2 – 0,3) vor. Eine fehlende Fixation wurde bei 15 Patienten während der ersten Lebensmonate berichtet. Für 10 dieser Patienten fand keine Verbesserung statt. Die übrigen Patienten entwickelten Lichtscheinwahrnehmung (LSP) oder Erkennen von Handbewegungen. Eine bessere Sehschärfe war nicht auf Patienten mit c.2991+1655A>G-Mutation beschränkt. Der Augenhintergrund zeigte degenerative Veränderungen in der gesamten Fläche mit paramakulär ringförmig erhöhter Fundusautofluoreszenz (FAF) und punktförmig erhöhter FAF in der Peripherie (9/30 Patienten). Die Netzhautschichtung (6/30 Patienten) war im Bereich der Photorezeptoren (OPL bis OS) stark verdünnt bei erhaltener Dicke der inneren retinalen Schichten (RNFL bis INL). Die Schichtung der zentralen Netzhaut oder der Genotyp ließen keine Rückschlüsse auf die Sehschärfe zu.

Schlussfolgerungen CEP290-Mutationen gehören zu den häufigsten Ursachen erblicher Netzhautdegenerationen. Von den 30 Patienten in dieser Studie hatten nur 33% keine Lichtwahrnehmung. Von den übrigen 67%, die zumindest LSP entwickelten, erreichten 26% einen quantifizierbaren Visus zwischen logMAR 2 und 0,3. Zusammen mit einem guten Erhalt der Ganglienzellschicht und der Nervenfaserschicht erscheint eine erfolgreiche Anwendung therapeutischer Verfahren möglich.

Abstract

Purpose Inherited retinal diseases (IRDs) may be caused by variations in genes affecting the connecting cilium of photoreceptor cells and intraflagellar transport, manifested as ciliopathies. CEP290 is frequently mutated in non-syndromic, but also syndromic IRDs. In preparation for clinical treatment trials, detailed phenotypic work-up including longitudinal follow-up is mandatory.

Methods We performed genotype-phenotype correlations in 30 patients with biallelic mutations in CEP290. The study was approved by the IRB of the medical faculty of the Justus-Liebig University Giessen. The patients received a comprehensive clinical examination, including spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT), fundus autofluorescence (FAF) recording, and electrophysiology whenever possible.

Results Thirty patients aged 1 month to 84 years (median at first visit 0.6 y) were followed between 5 months and 25.7 years (median 4.8 y). Twenty-three of these patients carried the c.2991+1655A>G mutation (30/60 allele 2, 7 homozygous). The second most frequent mutation was p.K1575* (9/60 alleles). The full-field electroretinogram showed residual response in a few patients only. After progression, electrophysiological responses were below threshold in all patients. Severely reduced visual acuity persisted from birth. Eight patients had quantifiable best corrected visual acuity (BCVA, logMAR 2 – 0.3), in one case up to the age of 84 y. Absent fixation of targets was noted in 15 patients during the first months of life. Ten of these patients did not improve during follow-up past the second year of life. The other patients developed at least light perception (LP, n = 7) or hand movement (HM, n = 3). Better BCVA was not restricted to the c.2991+1655A>G mutation. Fundus photography documented degenerative changes throughout the retina with macular degeneration and circular increased fundus autofluorescence signals (9/30 patients) in the perimacular ring and in the rod ring, and spotty changes in the periphery. SD-OCT (6/30 patients) disclosed reduced photoreceptor layer (OPL to OS) thickness and preserved inner retinal thickness (RNFL to INL). Better BCVA did not correlate to genotype or central photoreceptor layer thickness.

Conclusion As reported earlier, CEP290 variations are one of the most frequent causes of IRDs with infancy onset. In our patient cohort of 30 patients, only 33% had no LP, 67% at least LP, and among these 26% logMAR 2 to 0.3. Together with preserved ganglion cell and nerve fibre cell layers, success with gene therapeutic approaches appears possible.

Schlüsselwörter

CEP290 - Leberʼsche kongenitale Amaurose (LCA) - frühkindliche schwere Netzhautdegeneration (EOSRD) - Spectral-Domain optische Kohärenztomografie (SD-OCT) - Fundusautofluoreszenz

Key words

CEP290 - Leberʼs congenital amaurosis (LCA) - early-onset severe retinal dystrophy (EOSRD) - spectral-domain optical coherence tomography (OCT) - fundus autofluorescence

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