Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/a-0848-9965
Gastroenterologische Komplikationen der neuen Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapien
Gastrointestinal complications of the new immune checkpoint inhibitor therapiesPublication History
Publication Date:
02 December 2019 (online)
![](https://www.thieme-connect.de/media/dmw/201924/lookinside/thumbnails/dmw-8489965_10-1055-a-0848-9965-1.jpg)
Was ist neu?
Immuncheckpoint-Inhibitoren In den letzten Jahren haben sich Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICPI) als fester Bestandteil der medikamentösen Tumortherapie etabliert. Sie gehören zu einer Gruppe von monoklonalen Antikörpern, die eine gegen Krebszellen gerichtete Immunreaktion fördern. Durch Bindung an CTLA-4 und PD-1 bzw. PD-L1 werden hemmende Signalwege unterbrochen, wodurch die Aktivität zytotoxischer T-Lymphozyten gesteigert und die immunologische Toleranz gegenüber Tumorzellen reduziert wird.
Enterokolitis Diarrhöen – als Symptom einer Enterokolitis – stellen nach dermatologischen Phänomenen die häufigste Nebenwirkung unter ICPI-Therapie dar. Unter kombinierter CTLA-4- und PD-1-Blockade können bis zu 44 % der Patienten betroffen sein. Die Klinik der ICPI-assoziierten Kolitis ähnelt dem klinischen Erscheinungsbild chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen.
Diagnostik und Therapie der Enterokolitis Das Management betroffener Patienten sollte nach einem standardisierten Vorgehen erfolgen. Sowohl die europäische als auch die amerikanische Fachgesellschaft für Onkologie bieten dezidierte Handlungsempfehlungen zur Diagnostik und Behandlung ICPI-assoziierter Nebenwirkungen. Nach Ausschluss von Differenzialdiagnosen ist eine rasche immunsuppressive Behandlung (u. a. Steroide, Biologika) notwendig, um die Morbidität zu senken. Möglicherweise kann nachfolgend eine Wiederaufnahme der ICPI-Therapie erfolgen.
Hepatitis und Pankreatitis Als weitere relevante Nebenwirkung tritt die immunvermittelte Hepatitis ca. 6–14 Wochen nach Therapiebeginn auf. Meist präsentiert sie sich asymptomatisch und ist gekennzeichnet durch einen Anstieg der Serum-Transaminasen. Die Lipasämie ohne klinische Zeichen einer akuten Pankreatitis ist ein häufiger Laborbefund, der in der Regel keine therapeutische Konsequenz hat.
Abstract
In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICPI) have become established as an integral part of drug tumor therapy. They belong to a group of monoclonal antibodies that promote anti-cancer cell immune response. Inhibitory signaling pathways are interrupted by binding to CTLA-4 and PD-1 or PD-L1, which increases the activity of cytotoxic T lymphocytes and reduces the immunological tolerance to tumor cells.
Diarrhea – a symptom of enterocolitis – is the most common side effect of ICPI therapy after dermatological phenomena. A combined CTLA-4 and PD-1 blockade may affect up to 44 % of patients. The symptoms of ICPI-associated colitis are similar to the clinical appearance of inflammatory bowel disease.
The treatment of affected patients should follow a standardized approach. Both the European and American Oncology Societies offer specific recommendations for the diagnosis and treatment of ICPI-associated adverse reactions. Rapid immunosuppressant treatments, to include steroids and biologics, are necessary to reduce morbidity once differential diagnoses are excluded. It may then be possible to subsequently resume ICPI therapy.
Immune-mediated hepatitis is a potential side effect which occurs about 6 to 14 weeks after initiation of therapy. It is usually asymptomatic and characterized by an increase in serum transaminases. Lipasemia, without clinical signs of acute pancreatitis, is a common laboratory finding, which usually has no therapeutic consequence.
-
Literatur
- 1 Samaan MA, Pavlidis P, Papa S. et al. Gastrointestinal toxicity of immune checkpoint inhibitors: from mechanisms to management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15: 222 . doi:10.1038/nrgastro.2018.14
- 2 Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD. et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2017; 35: 785-792 . doi:10.1200/jco.2015.66.1389
- 3 Haanen J, Carbonnel F, Robert C. et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv119-iv142 . doi:10.1093/annonc/mdx225
- 4 Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF. et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 711-723 . doi:10.1056/NEJMoa1003466
- 5 Weber JS, D'Angelo SP, Minor D. et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 375-384 . doi:10.1016/s1470-2045(15)70076-8
- 6 Fecher LA, Agarwala SS, Hodi FS. et al. Ipilimumab and its toxicities: a multidisciplinary approach. Oncologist 2013; 18: 733-743 . doi:10.1634/theoncologist.2012-0483
- 7 Cramer P, Bresalier RS. Gastrointestinal and Hepatic Complications of Immune Checkpoint Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19: 3 . doi:10.1007/s11894-017-0540-6
- 8 Kumar V, Chaudhary N, Garg M. et al. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Front Pharmacol 2017; 8: 49 . doi:10.3389/fphar.2017.00049
- 9 Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373: 23-34 . doi:10.1056/NEJMoa1504030
- 10 Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ. et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36: 1714-1768 . doi:10.1200/jco.2017.77.6385
- 11 Weber J, Thompson JA, Hamid O. et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase II Study Comparing the Tolerability and Efficacy of Ipilimumab Administered with or without Prophylactic Budesonide in Patients with Unresectable Stage III or IV Melanoma. Clin Cancer Res 2009; 15: 5591-5598 . doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-1024
- 12 Marthey L, Mateus C, Mussini C. et al. Cancer Immunotherapy with Anti-CTLA-4 Monoclonal Antibodies Induces an Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2016; 10: 395-401 . doi:10.1093/ecco-jcc/jjv227
- 13 Reddy HG, Schneider BJ, Tai AW. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Colitis and Hepatitis. Clin Transl Gastroenterol 2018; 9: 180 . doi:10.1038/s41424-018-0049-9
- 14 Byun DJ, Wolchok JD, Rosenberg LM. et al. Cancer immunotherapy – immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nat Rev Endocrinol 2017; 13: 195-207 . doi:10.1038/nrendo.2016.205
- 15 Horvat TZ, Adel NG, Dang TO. et al. Immune-Related Adverse Events, Need for Systemic Immunosuppression, and Effects on Survival and Time to Treatment Failure in Patients With Melanoma Treated With Ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2015; 33: 3193-3198 . doi:10.1200/jco.2015.60.8448
- 16 Andrade RJ, Aithal GP, Bjornsson ES. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70: 1222-1261 . doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014
- 17 Friedman CF, Clark V, Raikhel AV. et al. Thinking Critically About Classifying Adverse Events: Incidence of Pancreatitis in Patients Treated With Nivolumab + Ipilimumab. J Nat Cancer Inst 2017; DOI: 10.1093/jnci/djw260.