Abstract
Introduction Response to anti-TNF therapy is crucial for life expectancy and life quality in patients with severe Crohn’s disease. We investigated if a previously reported gene expression profile predictive for infliximab response could be also applied to adalimumab response in an independent cohort.
Methods Forty-seven Slovene Crohn’s disease patients indicated for adalimumab therapy were enrolled in the study. Inflamed and non-inflamed colon biopsy samples were obtained during routine colonoscopy prior to adalimumab treatment. Response to adalimumab was measured with IBDQ. Gene expression in inflamed and non-inflamed colon biopsy samples was measured with RT-qPCR. Genotypes were extracted from previously available genotype data. Statistical analysis was performed with SPSS software. The R package e1071 was used to train bootstrap aggregated support vector machines (SVM).
Results SVM prediction model analysis was used to analyze pooled, non-inflamed, and inflamed colon tissue datasets using IBDQ response after 4, 12, 20 and 30 weeks of adalimumab treatment. The bagging approach was used in an endeavor to obtain 100 % accuracy using 10 × 100 or 100 × 100 iterations. Average adalimumab response prediction accuracy is 75.5 % for pooled samples, 90.5 % for inflamed samples, and 100 % for non-inflamed samples. Moreover, models trained on selected SNPs from analyzed genes had an average accuracy of 92.8 %, confirming the involvement of genetic regions mapping the reported genes. Finally, using combined gene expression and SNP data we observed 100 % adalimumab response prediction accuracy for pooled, inflamed, and non-inflamed datasets.
Discussion Our study supports the reported genetic anti-TNF response profile and extends it for adalimumab prediction.
Zusammenfasung
Einleitung Eine ausreichende Antwort auf Anti-TNF-Behandlung mit Infliximab oder Adalimumab ist entscheidend für Lebenserwartung und Lebensqualität bei Patienten mit schwergradigem Morbus Crohn. Wir untersuchten, ob das zuvor beschriebene Genprofil zur Prognose des Therapieerfolgs mit Infliximab auch zur Prognose des Therapieerfolgs mit Adalimumab in einer unabhängigen Kohorte anwendbar ist.
Methodik 47 slowenische für Adalimumab-Behandlung indizierte Morbus-Crohn-Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Vor der Behandlung mit Adalimumab wurden während der Kolonoskopie entzündete und nicht entzündete Gewebeproben entnommen. Die Reaktion auf Adalimumab wurde mit IBDQ gemessen. Die Genexpression in Gewebeproben wurde mit RT-qPCR gemessen. Genotypen wurden aus zuvor verfügbaren Genotypdaten extrahiert. Die statistische Analyse wurde mit SPSS-Software durchgeführt. Das R-Paket e1071 wurde zum Trainieren von Support Vector Machines benutzt.
Ergebnisse Die SVM-Vorhersagemodelle wurden verwendet, um die gepoolten, nicht entzündeten und entzündeten Darmproben-Datensätze mit Verwendung von IBDQ-Antwort nach 4, 12, 20 und 30 Wochen Adalimumab-Behandlung zu analysieren. Die Bagging-Methode wurde verwendet, um eine 100-%-Genauigkeit mit Verwendung von 10 × 100 oder 100 × 100 Iterationen zu erreichen. Die Adalimumab-Antwortvorhersage von gepoolten Datensätzen erreichte im Durchschnitt eine Genauigkeit von 75,5 %, von entzündeten Datensätzen 90,5 % und von nicht entzündeten Datensätzen 100 %. Zusätzlich haben die Modelle, die an ausgewählten SNPs in den analysierten Genen trainiert wurden, eine durchschnittliche Genauigkeit von 92,8 % erreicht. Schließlich kombinierten wir Expressions- und Genotypdaten, um den Vorhersagewert weiter zu analysieren. Mithilfe kombinierter Daten konnten wir mit Darmgewebe-Datensätzen eine Adalimumab-Antwortvorhersage mit hundertprozentiger Sicherheit feststellen.
Diskussion Unsere Studie unterstützt das genetische Anti-TNF-Antwortprofil, das für den Adalimumab-Therapieerfolg gleichermaßen relevant ist.
Key words
Crohn’s disease - adalimumab - treatment outcome - genetics - machine learning
Schlüsselwörter
Morbus Crohn - Adalimumab - Behandlungsergebnis - Genetik - Maschinelles lernen
