Autoimmunhämolytische Anämie als seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom

Zusammenfassung

Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab stellen unverzichtbare Wirkstoffe zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter Melanome dar. Durch eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen durch diese Substanzen kommt es neben einer antitumoralen Immunantwort bei vielen Patienten auch zu einer Vielzahl an immunvermittelten Nebenwirkungen, die jedes Organ des Körpers betreffen können. Neben häufigen autoimmun vermittelten Nebenwirkungen, wie z. B. einer Kolitis, einer Pneumonitis, einer Thyreoiditis und einer Hypophysitis, die in der Regel rasch erkannt werden, können auch seltene Nebenwirkungen auftreten, die initial oft nicht direkt als Nebenwirkung der Therapie interpretiert werden.

Bei einer 66 Jahre alten Patientin wurde ein Melanom am linken Unterschenkel exzidiert (Typ NMM, Tumordicke 3 mm; BRAF, NRAS und c-Kit jeweils Wildtyp), Sentinelnodebiopsie inguinal positiv, darauffolgende Lymphknotendissektion ohne Metastasennachweis. Sechs Monate später traten inguinale Lymphknotenfiliae sowie mehrere kutane Metastasen am linken Bein auf. Es erfolgte eine knappe Resektion in toto mit anschließender adjuvanter Radiatio (inguinal und Knie links, GRD 45 Gy). Bereits einige Wochen später zeigten sich am linken Bein erneut mehrere kutane Filiae sowie Lymphknotenfiliae inguinal und iliakal links. Aufgrund des mittlerweile ausgebildeten massiven Lymphödems wurde bei nicht-operabler, lokoregionärer Metastasierung 2016 eine Therapie mit Pembrolizumab begonnen.

Nach der 12. Gabe bildete sich eine normochrome, normozytäre Anämie mit transfusionsbedürftigem Hämoglobin (Hb)-Abfall bis auf 8,4 mg/dl aus. Gastro- und koloskopisch konnte keine Blutungsquelle nachgewiesen werden, mittels Knochenmarksbiopsie wurden eine Infiltration des Knochenmarks durch Melanomzellen sowie eine Pure Red Cell Aplasia ausgeschlossen. Bei erhöhter LDH, erniedrigten Werten für Haptoglobin und Retikulozyten sowie positivem direkten Coombs-Test für c3d wurde die Diagnose einer autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) mit Beteiligung aller Vorstufen der roten Reihe gestellt und eine Therapie mit Methylprednisolon begonnen. Bei jedem Versuch die Therapie mit Pembrolizumab nach Stabilisierung des Hb-Wertes fortzuführen, zeigte sich ein erneuter transfusionsbedürftiger Abfall auf Hb-Werte von bis zu 6 mg/dl. Wir entschieden uns die Therapie mit Pembrolizumab nach 15 Zyklen bei kompletter Remission der Metastasen zu beenden; seitdem zeigen sich in Laborkontrollen normwertige Hb-Werte. Da sich nach einigen Monaten erneut ein Progress ausbildete, wurde bei negativem BRAF-Mutationsstatus eine Therapie mit Nivolumab begonnen, hierunter kam es nicht zur erneuten Ausbildung einer AIHA.

Die Entwicklung einer Anämie ist eine seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Als weitere Ursache wurde neben der hier gezeigten AIHA auch die aplastische Anämie als immunvermittelte Nebenwirkung beschrieben.

In den wenigen bisher publizierten Fällen bildete sich die Anämie i. R. der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren frühzeitig aus und zeigte oft ein zögerliches Ansprechen auf Steroide. Bisher sind nur wenige Fälle beschrieben, bei denen eine Re-Exposition ohne erneutes Aufflammen der Anämie möglich war. Trotz immunsuppressiver Therapie sind letale Verläufe beschrieben. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit regelmäßiger Laboruntersuchungen unter und nach der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. In unserem Fall kam es erfreulicherweise nach erneuter Gabe eines Checkpoint-Inhibitors nicht zum erneuten Auftreten der AIHA. Ob dies dem Wechsel von Pembrolizumab zu Nivolumab geschuldet ist, muss derzeit leider unbeantwortet bleiben.

Abstract

Checkpointinhibitors such as pembrolizumab, nivolumab or ipilimumab are indispensable substances in the treatment of advanced or metastatic melanoma. By activation of cytotoxic T-cells they cause an antitumoral response and in many cases a multitude of autoimmune mediated side effects such as colitis, pneumonitis, thyreoiditis or hypophysitis that can usually be recognized quickly. However, there are rare side effects that are not recognized directly because they are not initially interpreted as such.

We report the case of a 66-year-old female patient who was diagnosed with a malignant melanoma on her left lower leg (nodular melanoma, tumor thickness 3 mm, BRAF, NRAS and c-kit wildtype). Sentinel lymph node biopsy in the ipsilateral groin was positive, a subsequent performed lymphadenectomy showed no further metastases. Six months later she developed lymph nodes metastases in the left groin and several cutaneous metastases on her left leg that could be treated by surgery and an adjuvant radiation (45 Gy). Only a few weeks later she developed a progression of disease with skin and lymph node metastases on her left leg and groin. As a complete surgical removal could not be attained a therapy with pembrolizumab was begun. After 12 cycles of this therapy the patient developed of normochromic and normocytic anemia and a drop of haemoglobin (8.4 mg/dl) that needed to be treated with packed red blood cells. Gastric or intestinal bleeding could be ruled out by gastroscopy and coloscopy. A bone marrow biopsy could rule out the infiltration of the bone marrow by melanoma cells as well as a pure red cell anaplasia. Elevated lactatdehydrogenase (LDH) values, decreased values for haptoglobin and reticulocytes in combination with a positive direct Coombs test for c3d an autoimmune hemolytic anemia (AIHA) with involvement of all precursors of the red cell line could be diagnosed. Subsequently, a therapy with methylprednisolone was initiated and led to a rapid improvement of lab values. Each attempt of a re-challenge with pembrolizumab led to a drop of haemoglobin again (6 mg/dl). Therefore, the therapy with pembrolizumab was stopped after 15 cycles, the patient showed no evidence of disease at time of termination. However, some months later the patient showed progression of disease and due to the non-existence of a BRAF-mutation we decided to begin a therapy with nivolumab. The patient did not develop a relapse of her AIHA.

The development of an anemia is a rare side effect of therapies with checkpointinhibitors. In these cases either an AIHA or an aplastic anemia may be causative.

Up to date there are only a few cases of anemia published that developed under treatment with checkpoint inhibitors. In most cases, anemia developed early after start of therapy and responded only hesitantly to treatment with corticosteroids. According to our knowledge there are only few cases published in which a re-exposure was possible without the development of a new episode of anemia. Some of the cases reported showed a fatal outcome. This elucidates the need of regularly performed lab controls during and even after stop of therapies with checkpointinhibitors. Fortunately, in our case AIHA did not reoccur during treatment with nivolumab. Whether this was due to the fact that pembrolizumab was replaced by nivolumab must currently remain to be unanswered.

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