Abstract
Introduction To date, several genes involved in the pathogenesis of HD have been
recognized. Out of these, the RET gene (chromosomal locus 10q11), one of the
first genes identified in combination with HD, is still considered the basis for
HD development. However, even with over a hundred RET gen coding sequence
mutations identified, the mutations do not fully explain the observed sex bias
of HD and the elevated risk of developing HD among siblings. Thus, our aim was
to evaluate the clinical relevance of an as yet undescribed genotype in a family
with HD to improve genetic counseling for families with RET mutation-associated
HD.Patients This case report provides an overview of a family with a history of
HD with a novel, unreported autosomal dominant RET
mutation.Results/Summary The family examined in this study clearly
demonstrates that (1) the genotype to phenotype correlation of patients with RET
mutation-associated HD is not directly related, and (2) genetic mechanisms
underlying the different HD phenotypes, as well as the model of inheritance of
HD, are complex and not yet fully understood. As such, a multifactorial genesis
of HD appears more likely and should be the center of genetic counseling for
concerned families. Having identified another RET mutation with a possible
correlation of severity of HD and gender will aid in filling the gaps of the
incomplete picture of the pathogenesis of HD.
Zusammenfassung
Beim Morbus Hirschsprung handelt es sich um eine angeborene Aganglionose des
Darms mit multifaktorieller Vererbung. Das RET-Protoonkogen (chromosomaler Locus
10q11), eines der ersten Gene, die in Kombination mit Morbus Hirschsprung
identifiziert wurden, spielt dabei eine zentrale Rolle. Es wurden bereits
über hundert Mutationen der RET-Gen-Codierungssequenz beschrieben.
Vollständig verstanden ist jedoch weder das Wiederholungsrisiko noch die
geschlechtsspezifische Ausprägung des Phänotyps. Vorgestellt
wird eine Familie mit einer familiären Form eines Morbus Hirschsprung.
Alle betroffenen Familienmitglieder weisen eine heterozygote Deletion
c.1384_1410del (p.Ser462_THr470del) einer bisher in der Literatur noch nicht
beschriebenen autosomal dominanten RET-Mutation auf. Die männlichen
Betroffenen zeigen phänotypisch einen langstreckigen Morbus
Hirschsprung, wohingegen bei den weiblichen betroffenen Familienmitgliedern
lediglich das Rektosigmoid von der Aganglionose betroffen ist. Die untersuchte
Familie ist ein erneuter Beweis für (1) die geringe
Genotyp-Phänotyp-Korrelation von Patienten mit RET-assoziiertem Morbus
Hirschsprung und (2) die komplexen genetischen Mechanismen, die dem
Ausprägungsgrad von Morbus Hirschsprung zugrunde liegen.
Key words
Hirschsprung disease - RET mutations - genetic counseling
Schlüsselwörter
Morbus Hirschsprung - RET Mutation - genetische Beratung
