Phäochromozytom – Modellerkrankung für die personalisierte Medizin

Was ist neu?

Pathophysiologie und Epidemiologie Phäochromozytome und Paragangliome (PPGL) sind Tumoren des Nebennierenmarks bzw. der Paraganglien mit malignem Potenzial. Sie lassen sich anhand der zugrunde liegenden Mutationen in Cluster unterteilen. Cluster-1-Tumoren basieren auf einer Aktivierung von Pseudohypoxie-Signalwegen, Cluster-2-Tumoren auf einer Aktivierung von Tyrosinkinase-abhängigen Signalwegen. Cluster-3-Tumore sind mit Veränderungen in Wnt-abhängigen Signalwegen assoziiert (auf Cluster 3 wird im Weiteren nicht genauer eingegangen, da vieles hierzu noch unbekannt ist). In 30–35 % der Fälle liegen (autosomal-dominant vererbte) Keimbahnmutationen vor. Weitere 35–40 % der Fälle beruhen auf somatischen Mutationen. Die Penetranz der Erkrankung ist abhängig vom betroffenen Gen, liegt jedoch bei allen Genen unter 50 %. Cluster-1-Tumoren sind häufiger extraadrenal lokalisiert und haben das höchste Metastasierungsrisiko. Cluster-2-Tumoren sind meist adrenal lokalisiert und haben ein geringes Metastasierungsrisiko.

Klinik und Diagnostik Patient*innen mit bekannter Keimbahnmutation sowie solche mit klinischen Zeichen und Symptomen eines PPGL, mit einem adrenalen Inzidentalom oder einem PPGL in der Vorgeschichte, sollten auf ein PPGL gescreent werden. Hierfür werden Metanephrin (MN), Normetanephrin (NMN) und 3-Methoxythyramin (3MT) im Plasma (optimalerweise mittels Massenspektrometrie LC/MS-MS) bestimmt. Cluster-1-Tumoren weisen ein noradrenerges, Cluster-2-Tumoren ein adrenerges Sekretionsmuster auf, wobei letztere mit einer ausgeprägteren und häufig intermittierenden Klinik (Palpitationen, Tremor, Hyperhidrosis, Angst, hypertensive Entgleisung) einhergehen. Werden deutlich erhöhte MN- und/oder NMN-Spiegel festgestellt, erfolgt eine bildgebende Tumorsuche mittels CT oder MRT, ggf. wird diese um eine funktionelle Bildgebung ergänzt.

Therapie Lokalisierte PPGL werden operativ entfernt. Dies kann meist minimalinvasiv erfolgen und sollte an einem erfahrenen Zentrum durchgeführt werden. Um Komplikationen zu vermeiden, erfolgt präoperativ eine medikamentöse α-Rezeptorblockade. Metastasierte PPGL werden derzeit mit Radionuklidtherapie, Chemotherapie oder Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt, auch wenn es noch keine offiziell zugelassenen Therapien gibt. Weitere neue Therapien befinden sich derzeit in der klinischen Testung.

Vor- und Nachsorge Die meisten Patient*innen, insbesondere die mit bestimmten Risikokonstellationen, benötigen aufgrund des Rezidiv- und Metastasenrisikos ein lebenslanges Follow-up, welches abhängig von der zugrunde liegenden Mutation gestaltet wird. Hierzu gehört die regelmäßige (meist jährliche) Bestimmung von MN und NMN im Plasma sowie in bestimmten Fällen auch eine Bildgebung. Da bei SDHx-Mutationen auch hormoninaktive PPGL auftreten können, werden für diese Patient*innen auch regelmäßige bildgebende Kontrollen nach einer kürzlich erschienenen Leitlinie empfohlen.

Abstract

Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL) can be related to a uniquely high rate of underlying germline and somatic mutations. Accordingly, they can be assigned into genetic clusters, which are related to a specific biochemical and clinical phenotype as well as a different long term prognosis. The present article discussed how emerging knowledge on the respective clusters allows individual patient management before, during and after occurrence of a PPGL to improve clinical outcome.

Schlüsselwörter

Phäochromozytom - Paragangliom - Diagnostik - Therapie - Nachsorge

Key words

pheochromocytoma - paraganglioma - diagnostics - treatment - follow up

Publication History

Article published online:
26 November 2021

• Literatur

• 1 Bechmann N, Moskopp ML, Ullrich M. et al. HIF2α supports pro-metastatic behavior in pheochromocytomas/paragangliomas. Endocr Relat Cancer 2020; 27: 625-640
• 2 Crona J, Lamarca A, Ghosal S. et al. Genotype-phenotype correlations in pheochromocytoma and paraganglioma: a systematic review and individual patient meta-analysis. Endocr Relat Cancer 2019; 26: 539-550
• 3 Lam AK. Update on Adrenal Tumours in 2017 World Health Organization (WHO) of Endocrine Tumours. Endocr Pathol 2017; 28: 213-227
• 4 Jiang J, Zhang J, Pang Y. et al. Sino-European Differences in the Genetic Landscape and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105: dgaa502
• 5 Fishbein L, Leshchiner I, Walter V. et al. Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma. Cancer Cell 2017; 31: 181-193
• 6 Taieb D, Hicks RJ, Hindie E. et al. European Association of Nuclear Medicine Practice Guideline/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Procedure Standard 2019 for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2019; 46: 2112-2137
• 7 Eisenhofer G, Deutschbein T, Constantinescu G. et al. Plasma metanephrines and prospective prediction of tumor location, size and mutation type in patients with pheochromocytoma and paraganglioma. Clin Chem Lab Med 2021; 59: 353-363
• 8 Nölting S, Bechmann N, Taieb D. et al. Personalized management of pheochromocytoma and paraganglioma. Endocr Rev 2021;
• 9 Buffet A, Ben Aim L, Leboulleux S. et al. Positive Impact of Genetic Test on the Management and Outcome of Patients With Paraganglioma and/or Pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 1109-1118
• 10 Lenders JWM, Kerstens MN, Amar L. et al. Genetics, diagnosis, management and future directions of research of phaeochromocytoma and paraganglioma: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2020; 38: 1443-1456
• 11 Geroula A, Deutschbein T, Langton K. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: clinical feature-based disease probability in relation to catecholamine biochemistry and reason for disease suspicion. Eur J Endocrinol 2019; 181: 409-420
• 12 Eisenhofer G, Prejbisz A, Peitzsch M. et al. Biochemical Diagnosis of Chromaffin Cell Tumors in Patients at High and Low Risk of Disease: Plasma versus Urinary Free or Deconjugated O-Methylated Catecholamine Metabolites. Clin Chem 2018; 64: 1646-1656
• 13 Amar L, Pacak K, Steichen O. et al. International consensus on initial screening and follow-up of asymptomatic SDHx mutation carriers. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 435-444
• 14 Timmers HJ, Pacak K, Huynh TT. et al. Biochemically silent abdominal paragangliomas in patients with mutations in the succinate dehydrogenase subunit B gene. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4826-4832
• 15 Fassnacht M, Assie G, Baudin E. et al. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO–EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020; 31: 1476-1490
• 16 Neumann HPH, Tsoy U, Bancos I. et al. Comparison of Pheochromocytoma-Specific Morbidity and Mortality Among Adults With Bilateral Pheochromocytomas Undergoing Total Adrenalectomy vs Cortical-Sparing Adrenalectomy. JAMA Netw Open 2019; 2: e198898
• 17 Roman-Gonzalez A, Zhou S, Ayala-Ramirez M. et al. Impact of Surgical Resection of the Primary Tumor on Overall Survival in Patients With Metastatic Pheochromocytoma or Sympathetic Paraganglioma. Ann Surg 2018; 268: 172-178
• 18 Nölting S, Ullrich M, Pietzsch J. et al. Current Management of Pheochromocytoma/Paraganglioma: A Guide for the Practicing Clinician in the Era of Precision Medicine. Cancers (Basel) 2019; 11: 1505