Chirurgische Aspekte der Gentherapie von Netzhautdystrophien

Zusammenfassung

Erbliche Netzhautdystrophien (engl. inherited retinal dystrophies, IRD) wurden bereits von Franz Donders und Albrecht von Graefe diagnostiziert und waren seitdem Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Auseinandersetzung. Dennoch hat es 100 Jahre gedauert, bis mit der Gentherapie eine kausale Therapie heranreifte: Die Zulassung von Voretigen Neparvovec (VN) zur Behandlung erblicher Netzhautdystrophien aufgrund von RPE65-Mutationen war somit ein bedeutsamer Meilenstein – für die Ära der personalisierten Medizin insgesamt und die Augenheilkunde im Besonderen. Die Indikationsstellung, Behandlung und Nachsorge rund um gentherapeutische Anwendungen sind komplex und erfordern eine Zusammenarbeit verschiedener Experten. In diesem Artikel werden die Anforderungen, Herausforderungen, Lösungsansätze und offene Fragen zu den chirurgischen Aspekten der Gentherapie von Netzhautdystrophien beschrieben. Im 1. Teil wird der Standard zur chirurgischen Behandlung skizziert. Ausgehend von diesem Standard werden für die einzelnen Schritte Alternativen aufgezeigt und deren Stellenwert diskutiert. Es werden offene Fragen definiert, deren Lösung zu einer optimierten Anwendung führen sollen; ein Ausblick auf zukünftige Entwicklungen bildet den Schlusspunkt.

Schlüsselwörter

Netzhaut - Dystrophie - Gentherapie

Publikationsverlauf

Eingereicht: 15. November 2020

Angenommen: 20. Dezember 2020

Artikel online veröffentlicht:
22. Februar 2021

• References/Literatur

• 1 Donders FC. Beiträge zur pathologischen Anatomie des Auges; 2) Pigmentbildung in der Netzhaut. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1857; 3: 139-150
• 2 von Graefe A. Vereinzelte Beobachtungen und Bemerkungen. Exceptionelles Verhalten des Gesichtsfeldes bei Pigmententartung der Netzhaut. Arch Ophthalmol 1858; 4: 250-253
• 3 Russell S, Bennett J, Wellman JA. et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2017; 390: 849-860 doi:10.1016/S0140-6736(17)31868-8
• 4 Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG), Retinologische Gesellschaft e. V. (RG), Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e. V. (BVA). Stellungnahme von DOG, RG und BVA zur therapeutischen Anwendung von voretigene neparvovec (Luxturna^™) in der Augenheilkunde. Klin Monbl Augenheilkd 2019; 236: 816-824 doi:10.1055/a-0899-6601
• 5 Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS. et al. Effect of gene therapy on visual function in Leberʼs congenital amaurosis. N Engl J Med 2008; 358: 2231-2239 doi:10.1056/NEJMoa0802268
• 6 Gan NY, Lam WC. Special considerations for pediatric vitreoretinal surgery. Taiwan J Ophthalmol 2018; 8: 237-242 doi:10.4103/tjo.tjo_83_18
• 7 Kita M, Negi A, Kawano S. et al. Measurement of retinal adhesive force in the in vivo rabbit eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1990; 31: 624-628
• 8 Fischer MD, Hickey DG, Singh MS. et al. Evaluation of an Optimized Injection System for Retinal Gene Therapy in Human Patients. Hum Gene Ther Methods 2016; 27: 150-158 doi:10.1089/hgtb.2016.086
• 9 Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA. et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leberʼs congenital amaurosis. N Engl J Med 2008; 358: 2240-2248 doi:10.1056/NEJMoa0802315
• 10 Fischer MD, Michalakis S, Wilhelm B. et al. Safety and Vision Outcomes of Subretinal Gene Therapy Targeting Cone Photoreceptors in Achromatopsia: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Ophthalmol 2020; 138: 643-651 doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.1032
• 11 Fischer MD, Ochakovski GA, Beier B. et al. Changes in Retinal Sensitivity after Gene Therapy in Choroideremia. Retina 2020; 40: 160-168 doi:10.1097/IAE.0000000000002360
• 12 Seitz IP, Fischer MD. [The Natural History of Choroideraemia]. Klin Monbl Augenheilkd 2019; 236: 236-243 doi:10.1055/a-0841-3417
• 13 Seitz IP, Zhour A, Kohl S. et al. Multimodal assessment of choroideremia patients defines pre-treatment characteristics. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2015; 253: 2143-2150 doi:10.1007/s00417-015-2976-4
• 14 MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR. et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet 2014; 383: 1129-1137 doi:10.1016/S0140-6736(13)62117-0
• 15 Xue K, Groppe M, Salvetti AP. et al. Technique of retinal gene therapy: delivery of viral vector into the subretinal space. Eye (Lond) 2017; 31: 1308-1316 doi:10.1038/eye.2017.158
• 16 Fischer MD, Ochakovski GA, Beier B. et al. Changes in retinal sensitivity after gene therapy in choroideremia. Retina 2020; 40: 160-168 doi:10.1097/iae.0000000000002360
• 17 Davis JL, Gregori NZ, MacLaren RE. et al. Surgical Technique for Subretinal Gene Therapy in Humans with Inherited Retinal Degeneration. Retina 2019; 39 (Suppl. 01) S2-S8 doi:10.1097/IAE.0000000000002609
• 18 Heimann H, Bopp S. Retinal folds following retinal detachment surgery. Ophthalmologica 2011; 226 (Suppl. 01) S18-S26 doi:10.1159/000328380
• 19 Bucher K, Rodríguez-Bocanegra E, Dauletbekov D. et al. Immune responses to retinal gene therapy using adeno-associated viral vectors – Implications for treatment success and safety. Prog Retin Eye Res 2020; DOI: 10.1016/j.preteyeres.2020.100915.