Update nephrotisches Syndrom – neue pathophysiologische Konzepte 2022

Was ist neu?

Pathogenese der MGN Die Identifikation der für die Entstehung der MGN verantwortlichen Autoantikörper ermöglicht es, die Diagnose und Therapie an die molekulare Pathogenese der Erkrankung anzupassen. Die zugrunde liegenden Mechanismen der PLA2R1-Antikörper-Entstehung sind noch unklar. Umweltfaktoren wie Luftverschmutzung sowie genetische Faktoren spielen möglicherweise eine wichtige Rolle. Bei der THSD7A-assoziierten MGN können THSD7A-exprimierende Tumore zur Entstehung der THSD7A-Antikörper beitragen.

Klinische Anwendung Eine antigenspezifische Diagnose ist hilfreich, um die anschließende Differenzialdiagnostik der MGN, z. B. eine Tumorsuche, zu individualisieren. PLA2R1-Antikörper sind sehr spezifisch für die Diagnose einer MGN und ermöglichen eine personalisierte Entscheidung für oder gegen eine Nierenbiopsie zur Diagnosesicherung, abhängig von der klinischen und laborchemischen Präsentation der Patienten. Die PLA2R1-Antikörper ermöglichen eine stärkere Anpassung der Therapie an die Pathogenese und der immunologischen Aktivität der MGN. Der PLA2R1-Antikörperspiegel wird sowohl zur Risikoeinteilung als auch für Therapie-Entscheidungen genutzt.

PLA2R1-Antikörperbestimmung PLA2R1-Antikörper können gegen verschiede Bindungsstellen am PLA2R1 gerichtet sein. Aktuell ist im klinischen Alltag die Bestimmung der Gesamt-PLA2R1-Antikörperspiegel entscheidend für die Prognose und Therapieüberwachung.

Neue potenzielle Antigene der MGN In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl weiterer potenzieller Antigene bei Patienten mit MGN beschrieben. Ihre pathophysiologische Rolle ist noch nicht geklärt. Je nach beschriebenem Antigen wurden Assoziationen der MGN mit verschiedenen Erkrankungen berichtet.

Pathogenese der MCD und FSGS bleibt ungeklärt. Eine T-Zell-Störung wurde seit Langem als mögliche Ursache angenommen, während in den letzten Jahren auch für B-Zellen und Autoantikörper zunehmend eine pathogenetische Rolle postuliert wird.

Diagnose und Therapie Für die Diagnose einer MCD und FSGS bei Erwachsenen ist die Nierenbiopsie obligat. In der Therapie der primären MCD und FSGS bleibt auch in den neuen KDIGO-Therapie-Empfehlungen die Steroidtherapie die 1. Wahl. In der Zweitlinientherapie werden vor allem Calcineurin-Inhibitoren eingesetzt. Als weitere Therapieoptionen gelten Cyclophosphamid, MMF und Rituximab.

Abstract

The identification of autoantibodies responsible for the development of membranous nephropathy (MN) in most patients, has led to the development of antigen-specific diagnosis and treatment options for this disease. Pathomechanisms leading to the initiation of the immune response against PLA2R1 are not clear, yet. Environmental and genetic factors may play a role in these processes. In THSD7A-induced MN THSD7A-expressing tumors may play an important pathogenic role.

An antigen-specific diagnosis of MN is important for the development of individualized disease management strategies in these patients. These strategies include for example tumor screening, the decision to perform a kidney biopsy, adjustment of treatment based on the immunologic disease activity, better estimation of the risk for disease progression as well as the prognosis of disease etc. The clinical role of domain-specific PLA2R1-antibodies needs to be better defined. In the last years, several novel target antigens have been described in patients with MN. The pathogenetic role of these antigens needs to be better defined.

In MCD and FSGS a T-cell disruption is assumed to play a central role for disease pathogenesis, which, however, remains not well understood. In the last years, a potential role for B-cells and autoantibodies has been postulated in these patients. For both MCD and FSGS steroids remain the first line treatment strategy. When a steroid treatment needs to be avoided, calcineurin inhibitors are often used as a second line therapy. Other treatment options include cyclophosphamide, MMF and rituximab.

Schlüsselwörter

membranöse Glomerulonephritis - Minimal-Change-Disease - fokale und segmentale Glomerulosklerose - Pathogenese - Autoantikörper

Key words

membranous nephropathy - minimal change disease - focal segmental glomerulosclerosis - pathogenesis - autoantibody

Publication History

Article published online:
28 August 2022

• Literatur

• 1 Leaf DE, Appel GB, Radhakrishnan J. Glomerular disease: why is there a dearth of high quality clinical trials?. Kidney Int 2010; 78 (04) 337-342
• 2 Ronco P, Beck L, Debiec H. et al. Membranous nephropathy. Nat Rev Dis Primers 2021; 7 (01) 69
• 3 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021; 100 (Suppl. 04) S1-S276
• 4 Stahl RAK, Reinhard L, Hoxha E. Characterization of autoantibodies in primary membranous nephropathy and their clinical significance. Expert Rev Clin Immunol 2019; 15: 165-175
• 5 Burbelo PD, Joshi M, Chaturvedi A. et al. Detection of PLA2R Autoantibodies before the Diagnosis of Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2020; 31 (01) 208-217
• 6 Hoxha E, Harendza S, Pinnschmidt H. et al. PLA2R antibody levels and clinical outcome in patients with membranous nephropathy and non-nephrotic range proteinuria under treatment with inhibitors of the renin-angiotensin system. PLoS One 2014; 9 (10) e110681
• 7 van de Logt AE, Fresquet M, Wetzels JF. et al. The anti-PLA2R antibody in membranous nephropathy: what we know and what remains a decade after its discovery. Kidney Int 2019; 96: 1292-1302
• 8 Xie J, Liu L, Mladkova N. et al. The genetic architecture of membranous nephropathy and its potential to improve non-invasive diagnosis. Nat Commun 2020; 11 (01) 1600
• 9 Berchtold L, Letouzé E, Alexander MP. et al. HLA-D and PLA2R1 risk alleles associate with recurrent primary membranous nephropathy in kidney transplant recipients. Kidney Int 2021; 99: 671-685
• 10 De Vriese AS, Glassock RJ, Nath KA. et al. A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28 (02) 421-430
• 11 Hoxha E, Beck Jr LH, Wiech T. et al. An Indirect Immunofluorescence Method Facilitates Detection of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Specific Antibodies in Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28 (02) 520-531
• 12 Caza TN, Al-Rabadi LF, Beck Jr LH. How Times Have Changed! A Cornucopia of Antigens for Membranous Nephropathy. Front Immunol 2021; 12: 800242
• 13 Wiech T, Stahl RAK, Hoxha E. Diagnostic role of renal biopsy in PLA2R1-antibody-positive patients with nephrotic syndrome. Mod Pathol 2019; 32 (09) 1320-1328
• 14 Reinhard L, Thomas C, Machalitza M. et al. Characterization of THSD7A-antibodies not binding to glomerular THSD7A in a patient with diabetes mellitus but no membranous nephropathy. Sci Rep 2021; 11 (01) 16188
• 15 Tomas NM, Huber TB, Hoxha E. Perspectives in membranous nephropathy. Cell Tissue Res 2021; 385 (02) 405-422
• 16 Reinhard L, Machalitza M, Wiech T. et al NTNG1 is a novel target antigen in membranous nephropathy (abstract). San Diego: ASN Kidney Week: 2021. Im Internet (Stand: 05.06.2022): https://www.asn-online.org/education/kidneyweek/2021/program-abstract.aspx?controlId=3607621
• 17 Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B. et al. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 332-345
• 18 Watts AJB, Keller KH, Lerner G. et al. Discovery of Autoantibodies Targeting Nephrin in Minimal Change Disease Supports a Novel Autoimmune Etiology. J Am Soc Nephrol 2022; 33 (01) 238-252
• 19 Medjeral-Thomas NR, Lawrence C, Condon M. et al. Randomized, Controlled Trial of Tacrolimus and Prednisolone Monotherapy for Adults with De Novo Minimal Change Disease: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15 (02) 209-218
• 20 Iijima K, Sako M, Oba M. et al. Mycophenolate Mofetil after Rituximab for Childhood-Onset Complicated Frequently-Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2022; 33 (02) 401-419