Zusammenfassung
In diesem Übersichtsartikel beschreiben wir die klinischen und
paraklinischen Charakteristika der Vakzin-induzierten immunthrombotischen
Thrombozytopenie (VITT) und fassen den gegenwärtigen Kenntnisstand zur
Pathogenese zusammen. Bei der VITT bilden sich 5–20 Tage nach einer
Impfung mit einem Adenovirus-vektorbasiertem SARS-CoV-2-Vakzin (AstraZeneca oder
Johnson & Johnson) lebensbedrohliche Thrombosen aus, vor allem in den
zerebralen Sinus und Hirnvenen. Laborchemisch zeigt sich eine typische
Thrombozytopenie mit erhöhten D-Dimeren. Der Pathogenese liegen
immunologische Prozesse zugrunde, die Ähnlichkeiten mit der
Heparin-induzierten Thrombozytopenie aufweisen: so geht die VITT mit
hochtitrigem Immunoglobulin G gegen das thrombozytäre Protein
Plättchenfaktor 4 (PF4) einher. Durch die Interaktion mit dem Impfstoff
wird PF4 so verändert, dass es von Antikörper-produzierenden
Zellen des Immunsystems erkannt wird. Die so produzierten
Anti-PF4-Antikörper führen über thrombozytäre
FcγIIa-Rezeptoren zu einer Plättchenaktivierung. Der Nachweis
plättchenaktivierender Anti-PF4-Antikörper bestätigt die
Diagnose einer VITT. Antikoagulanzien, die die Bildung von Thrombin oder
Thrombin selbst blockieren und hochdosiertes i. v.-Immunglobulin G, das
die Fcγ-Rezeptor-vermittelte Zellaktivierung inhibiert, stellen die
wirksame und kausale Behandlung der VITT dar. Bei Patienten mit katastrophalem
Verlauf kann ein Plasmaaustausch versucht werden. Bei einigen Patienten ist ein
prä-VITT Syndrom als Prodromalstadium zu beoachten, das sich
typischerweise mit Kopfschmerzen manifestieren kann und dessen frühe
Behandlung hilft, thrombotische Komplikationen zu vermeiden. Die spezifische
Dynamik der VITT-assozierten Immunreaktion entspricht einer transienten,
sekundären Immunantwort. Aktuelle Studien gehen der Frage nach, wie PF4
an unterschiedliche adenovirale Proteine bindet und beleuchten die Rolle von
anderen Impfstoff-Bestandteilen als potentielle Liganden für die
PF4-Bindung. Einige dieser Faktoren sind auch an der Etablierung eines
proinflammatorischen Milieus („danger signal“) beteiligt, das
unmittelbar nach der Impfung die 1. Phase der VITT-Pathogenese triggert. Sobald
in der 2. Phase der VITT-Pathogenese hohe Titer von Anti-PF4-Antikörper
gebildet sind, aktivieren diese neben Thrombozyten auch Granulozyten. In einem
als NETose (von „neutrophil extracellular traps“) bezeichneten
Prozess setzen aktivierte Granulozyten dabei DNA frei, mit der PF4 weitere
Komplexe bildet, an die Anti-PF4-Antikörper binden. Dies
verstärkt die Fcγ-Rezeptor-vermittelte Zellaktivierung weiter
mit der Folge einer ausgeprägten Thrombin-Bildung. Zum Ende des Artikels
geben wir einen Ausblick, welchen Einfluss die bisherigen Erkenntnisse zur VITT
auf weitere globale Impfkampagnen gegen SARS-CoV-2 haben und beleuchten, wie
Anti-PF4-Antikörper jenseits von VITT und HIT auch eine Rolle bei
seltenen Erkrankungen spielen, die mit rezidivierenden venösen und
arteriellen Thrombosen einhergehen.
Abstract
In this review, we summarise the current knowledge on vaccine-induced immune
thrombotic thrombocytopenia (VITT) and new insights into its underlying
pathogenesis. VITT is characterised by severe thromboses occurring 5–20
days after vaccination with an adenoviral vector-based SARS-CoV-2 vaccine
(AstraZeneca or Johnson & Johnson). Thromboses typically involve the
cerebral sinus and venous system. Routine laboratory analyses show
thrombocytopenia and high D-dimer levels. The pathogenesis is based on
immunological processes similar to those in heparin-induced thrombocytopenia.
Accordingly, VITT is associated with high-titre immunoglobulin G directed
against platelet factor 4 (PF4). Interaction with adenoviral vector-based
vaccines leads to modifications of PF4 allowing antibody-producing cells to
identify PF4. Anti-PF4 antibodies activate platelets through FcγIIa
receptors. The detection of platelet-activating anti-PF4 antibodies confirms the
diagnosis of VITT. Treatment is based on anticoagulation, which inhibits
thrombin itself or thrombin formation, and high-dose intravenous immunoglobulin
G, which inhibits cell activation via FcγIIa receptors. In severe cases,
plasma exchange could also be an option. In some patients, a pre-VITT syndrome
precedes VITT. Pre-VITT patients typically present with severe headache before
thromboses are manifest. The early identification of a pre-VITT syndrome allows
for the prevention of thrombotic complications. The specific dynamics of the
immune reaction in VITT correspond to a transient, secondary immune response.
Current studies address how PF4 binds to different adenoviral proteins and
investigate the functional role of other vaccine components. Some of these
factors contribute to the induction of a pro-inflammatory “danger
signal” that triggers the first stage of VITT pathogenesis. In the
second stage, high-titre anti-PF4 antibodies activate platelets and
granulocytes. In a process called NETosis (“neutrophil extracellular
traps”), activated granulocytes release DNA. Anti-PF4 antibodies then
bind to complexes of PF4 and DNA. This enhances further cell activation via
Fcγ receptors and consequently also the formation of thrombin. At the
end of the article, we comment on how the current knowledge on VITT may
influence global vaccination campaigns against SARS-CoV-2 and we address how
anti-PF4 antibodies may be involved in recurrent arterial and venous thromboses
not associated with VITT and HIT.
Schlüsselwörter
VITT - prä-VITT - Sinusvenenthrombose
Key words
VITT - pre-VITT - cerebral venous sinus thrombosisonline publiziert 2022
