Aktuelle Kardiologie 2023; 12(01): 28-33
DOI: 10.1055/a-1949-6327
Kurzübersicht

Genetische Grundlagen, Beratung und Testung bei Patienten mit pulmonalarterieller Hypertonie

Genetic Background, Genetic Counselling and Testing in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
Simon Haas
1   Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH am Universtätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
2   Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Heidelberg, Deutschland
,
Memoona Shaukat
1   Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH am Universtätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
2   Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Heidelberg, Deutschland
3   Labor für molekulargenetische Diagnostik, Institut für Humangenetik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
,
Ekkehard Grünig
1   Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH am Universtätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
2   Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Heidelberg, Deutschland
,
1   Zentrum für pulmonale Hypertonie, Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH am Universtätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
2   Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC), Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Heidelberg, Deutschland
3   Labor für molekulargenetische Diagnostik, Institut für Humangenetik, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
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Zusammenfassung

Die pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene und schwere Erkrankung, die durch einen erhöhten pulmonalarteriellen Mitteldruck und einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand charakterisiert ist. Sie hat in vielen Fällen eine genetische Ursache, so findet man bei 85% der hereditären und bei ca. 15% der idiopathischen Fälle pathogene Varianten in PAH-spezifischen Genen. Am häufigsten ist das Gen des Bone Morphogenetic Protein Receptor Type 2 (BMPR2) betroffen. Es wurden jedoch in den letzten Jahren 17 weitere Gene größtenteils aus dem Signalweg des BMPR2-Gens entdeckt, die bei der diagnostischen Abklärung mit untersucht werden sollten. Dieser Artikel beschäftigt sich mit den molekulargenetischen Grundlagen der Erkrankung, dem Stellenwert der genetischen Beratung und Testung in den neuen Leitlinien sowie mit den wichtigsten Genen und den Verfahren, mit welchen man diese auf pathogene Varianten untersuchen kann. Die genetische Untersuchung kann einen Beitrag zur korrekten Diagnosestellung und zur Prognoseverbesserung der Patienten leisten und sollte auch gesunden Familienmitgliedern angeboten werden.

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and progressive disease. It is characterized by increased pulmonary arterial pressure and resistance. Genetic causes can be identified in 85% of hereditary PAH and 15% of idiopathic PAH patients. The main gene remains the bone morphogenetic protein receptor type 2 (BMPR2). However, 17 other PAH genes mainly associated with the BMPR2 signalling pathway have been reported and warrant genetic testing. The new guidelines strengthen the value of genetic counselling and testing for PAH patients and healthy family members of patients with disease causing variants. In this article, we shed light on the genetic background of PAH, how genetic screening is performed and how it may help to decide upon a differential diagnosis. We also explain the procedure of genetic testing and how the results should be communicated to the patients within the legal frame work.

Was ist wichtig?
  • Aktuell sind 18 Gene bekannt, die ursächlich für eine pulmonalarterielle Hypertonie (PAH) sein können.

  • Eine genetische Testung ist immer bei PAH-Patienten mit einer familiären Häufung indiziert. Aber auch bei idiopathischen, Anorexigen-induzierten und herzfehlerassoziierten Fällen sowie bei Patienten mit pulmonalen Gefäßverschlusskrankheiten, mit PAH bei Osler-Rendu-Weber-Syndrom und bei angeborenen Herzfehlern ist eine genetische Testung sinnvoll.

  • Wenn bei einem PAH-Patienten eine pathogene Variante gefunden wird, kann nach genetischer Beratung auch weiteren Familienmitgliedern eine genetische Testung angeboten werden.

  • Eine genetische Testung kann die Diagnosestellung vereinfachen und ist für die Prognose und Therapie relevant.

  • Eine genetische Beratung durch qualifizierte Ärzte muss stets der genetischen Untersuchung vorausgehen, deren Ablauf in Deutschland durch das Gendiagnostikgesetz geregelt ist.



Publication History

Article published online:
09 February 2023

© 2023. Thieme. All rights reserved.

Georg Thieme Verlag KG
Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

 
  • Literatur

  • 1 Grünig E, Eichstaedt CA, Seeger R. et al. Right Heart Size and Right Ventricular Reserve in Pulmonary Hypertension: Impact on Management and Prognosis. Diagnostics (Basel) 2020; 10: 1110
  • 2 Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM. et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2022;
  • 3 Dresdale DT, Michtom RJ, Schultz M. Recent studies in primary pulmonary hypertension, including pharmacodynamic observations on pulmonary vascular resistance. Bull N Y Acad Med 1954; 30: 195-207
  • 4 Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW. et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet 2000; 26: 81-84
  • 5 Grünig E, Janssen B, Mereles D. et al. Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene. Circulation 2000; 102: 1145-1150
  • 6 Simonneau G, Galie N, Rubin LJ. et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S
  • 7 Southgate L, Machado RD, Gräf S. et al. Molecular genetic framework underlying pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol 2020; 17: 85-95
  • 8 Morrell NW, Aldred MA, Chung WK. et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801899
  • 9 Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR. et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2021; 384: 1204-1215
  • 10 Frantz RP, Benza RL, Channick RN. et al. TORREY, a Phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of inhaled seralutinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ 2021; 11
  • 11 Larkin EK, Newman JH, Austin ED. et al. Longitudinal analysis casts doubt on the presence of genetic anticipation in heritable pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 892-896
  • 12 Eichstaedt CA, Song J, Benjamin N. et al. EIF2AK4 mutation as “second hit” in hereditary pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2016; 17: 141
  • 13 Best DH, Sumner KL, Austin ED. et al. EIF2AK4 mutations in pulmonary capillary hemangiomatosis. Chest 2014; 145: 231-236
  • 14 Eyries M, Montani D, Girerd B. et al. EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 2014; 46: 65-69
  • 15 Girerd B, Montani D, Coulet F. et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 851-861
  • 16 Evans JD, Girerd B, Montani D. et al. BMPR2 mutations and survival in pulmonary arterial hypertension: an individual participant data meta-analysis. Lancet Respir Med 2016; 4: 129-137
  • 17 Grünig E, Weissmann S, Ehlken N. et al. Stress Doppler echocardiography in relatives of patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension: results of a multicenter European analysis of pulmonary artery pressure response to exercise and hypoxia. Circulation 2009; 119: 1747-1757
  • 18 Montani D, Girerd B, Jais X. et al. Screening for pulmonary arterial hypertension in adults carrying a BMPR2 mutation. Eur Respir J 2021; 58: 2004229
  • 19 Hinderhofer K, Fischer C, Pfarr N. et al. Identification of a new intronic BMPR2-mutation and early diagnosis of heritable pulmonary arterial hypertension in a large family with mean clinical follow-up of 12 years. PLoS One 2014; 9: e91374
  • 20 Song J, Eichstaedt CA, Rodríguez Viales R. et al. Identification of genetic defects in pulmonary arterial hypertension by a new gene panel diagnostic tool. Clin Sci (Lond) 2016; 130: 2043-2052
  • 21 Eichstaedt CA, Sassmannshausen Z, Shaukat M. et al. Gene panel diagnostics reveals new pathogenic variants in pulmonary arterial hypertension. Respir Res 2022; 23: 74
  • 22 Richards S, Aziz N, Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015; 17: 405-424