Intrakranielle Blutungen unter oraler Antikoagulation

Zusammenfassung

Bei intrakraniellen Blutungen unter einer oralen Antikoagulation (OAK) mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) oder direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) besteht innerhalb der ersten Stunden das Risiko einer frühen Hämatomexpansion mit konsekutiver klinischer Verschlechterung. Zur Antagonisierung der antikoagulatorischen Wirkung von VKA stehen die i. v. Gabe von Vitamin K (10 mg) sowie von Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB, mindestens 30 U/kgKG) zur Verfügung. Bei Blutung unter dem Thrombininhibitor Dabigatran kann die Gabe des humanisierten monoklonalen Antikörperfragments Idarucizumab (2 × 2,5 g i. v.) erwogen werden. Es bindet spezifisch und mit hoher Affinität an Dabigatran und unterbindet dessen antikoagulatorische Wirkung. Für die Antagonisierung der Faktor-Xa-Hemmer Apixaban und Rivaroxaban steht Andexanet alfa zur Verfügung. Dies ist ein rekombinant hergestellter und biologisch inaktiver Faktor Xa, der als Antidot Faktor-Xa-Hemmer unselektiv bindet und ihre Wirkung neutralisiert.

Abstract

Intracranial haemorrhage during treatment with vitamin K antagonists (VKAs) or direct oral anticoagulants carries the risk of early haematoma expansion within the first hours with consecutive clinical deterioration. Reversal of the anticoagulant effects of VKAs requires the intravenous application of vitamin K (10 mg) and prothrombin complex concentrate (at least 30 IU/kg). The humanised monoclonal antibody fragment Idarucizumab (2 × 2,5 mg i. v.) neutralises dabigatran activity completely within minutes. The recombinant modified human Factor Xa protein Andexanet alpha can reverse the anticoagulation effects of the Factor Xa inhibitors Apixaban and Rivaroxaban. It acts as a decoy to bind molecules that inhibit Factor Xa.

Was ist wichtig?

• Die OAK-assoziierte intrakranielle Blutung (ICB) ist weiterhin die Komplikation mit der höchsten Morbidität und Mortalität.

• Zur Antagonisierung werden in der Akutphase der VKA-assoziierten ICB Faktorenpräparate wie PPSB/PCC unter INR-Kontrollen (INR: International normalized Ratio) eingesetzt.

• Bei der DOAK-assoziierten ICB unter Dabigatran steht daneben der Antikörper Idarucizumab zur Verfügung. Bei Einnahme der Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban kann alternativ zu den Faktorenpräparaten in der Frühphase nach der letzten Einnahme auch Andexanet alfa zur Anwendung kommen.

• Antifibrinolytika wie Tranexamsäure besitzen gegenwärtig keinen Stellenwert. Neuartige Small Molecules befinden sich in der klinischen Prüfung.

Schlüsselwörter

intrakranielle Blutung - direkte orale Antikoagulanzien - Idarucizumab - Andexanet alfa

Keywords

intracranial haemorrhage - direct oral anticoagulants - Idarucizumab - Andexanet alpha

Publication History

Article published online:
05 December 2022

• Literatur

• 1 Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955-962
• 2 Giugliano RP, Ruff CT, Wiviott SD. et al. Mortality in patients with atrial fibrillation randomized to Edoxaban or Warfarin: Insights from the ENGAGE TIMI-AF 48 Trial. Am J Med 2016; 129: 850-857
• 3 Steiner T, Poli S, Griebe M. et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurology 2016; 15: 566-573
• 4 Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD. et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313: 824-836
• 5 Greenberg SM, Ziai WC, Cordonnier C. et al. American Heart Association/American Stroke Association. 2022 Guideline for the Management of Patients With Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2022; 53: e282-e361
• 6 Steiner T, Unterberg A. Deutsche Gesellschaft für Neurologie. et al. Behandlung von spontanen intrazerebralen Blutungen. S2k-Leitlinie. 2021 Accessed September 20, 2022 at: https://dgn.org/leitlinien/ll-030-002-behandlung-von-spontanen-intrazerebralen-blutungen/
• 7 Christensen H, Cordonnier C, Kõrv J. et al. European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4: 294-306
• 8 Sarode R, Milling jr. TJ, Refaai MA. et al. Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasma-controlled, phase IIIb study. Circulation 2013; 128: 1234-1243
• 9 Laible M, Jenetzky E, Beynon C. et al. Adverse events following international normalized ratio reversal in intracerebral hemorrhage. Cerebrovasc Dis 2016; 42: 446-454
• 10 Pollack jr. CV, Reilly PA, van Ryn J. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. N Engl J Med 2017; 377: 431-441
• 11 Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW. et al. Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 2019; 380: 1326-1335
• 12 Demchuk AM, Yue P, Zotova E. et al. Hemostatic efficacy and anti-FXa (factor Xa) reversal with andexanet alfa in intracranial hemorrhage: ANNEXA-4 substudy. Stroke 2021; 52: 2096-2105
• 13 Cohen AT, Lewis M, Connor A. et al. Thirty-day mortality with andexanet alfa compared with prothrombin complex concentrate therapy for lifethreatening direct oral anticoagulant-related bleeding. J Am Coll Emerg Physicians Open 2022; 3: e12655
• 14 Huttner HB, Gerner ST, Kuramatsu JB. et al. Hematoma expansion and clinical outcomes in patients with Factor-Xa inhibitor-related atraumatic intracerebral hemorrhage treated within the ANNEXA-4 trial versus real-world usual care. Stroke 2022; 53: 532-543
• 15 Lyrer P. Treatment of intracerebral hemorrhage in patients on non-vitamin K oral anticoagulants with tranexamic acid (TICH-NOAC). European Stroke Organisation Conference May 2022. Accessed September 20, 2022 at: https://www.youtube.com/watch?v=7ZXkkmwzJ_A