Thrombotische Mikroangiopathie

Thrombotische Mikroangiopathien sind seltene mikrovaskuläre Multisystemerkrankungen, die durch eine Vielzahl von Erkrankungen oder Triggersituationen ausgelöst werden können. Auch organlimitierte Formen ohne systemische Manifestationen sind beschrieben. Gemeinsame Endstrecke sind Organschädigungen, ausgelöst durch eine endotheliale Schädigung mit nachfolgenden thrombotischen Veränderungen, Thrombozytenverbrauch und Organischämie. Neben den klinischen Zeichen der Organdysfunktion ist die TMA charakterisiert durch eine Thrombozytopenie, eine mikroangiopathische Hämolyse (coombs-negative hämolytische Anämie mit erhöhter LDH und erniedrigtem Haptoglobin) sowie als Zeichen der mechanischen Schädigung der Erythrozyten eine variable Anzahl an Fragmentozyten (mechanisch geschädigte „fragmentierte“ Erythrozyten).

Die beiden wesentlichen TMA-Formen ([Abb. 1]) sind die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS). Mit der Entdeckung der ADAMTS13-Defizienz als Ursache der TTP konnte ein Biomarker entwickelt werden (ADAMTS13-Aktivität), deren Bestimmung mit höchster Sicherheit eine TTP von anderen Formen der TMA unterscheiden kann (ADAMTS13: A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats). Diese Unterscheidung ist auch deshalb von großer Bedeutung, da sie immediate therapeutische Konsequenzen hat. Einzig die Diagnose einer TTP erfordert aktuell noch eine umgehende Einleitung eines Plasmaaustauschs, während die anderen Formen der TMA entgegen der weit verbreiteten Praxis nicht relevant von dieser Therapie profitieren. Da die Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität in vielen Kliniken immer noch mehrere Tage, teilweise sogar über eine Woche dauert, wird bei der Diagnose einer TMA zumeist die Plasmapherese eingeleitet, bis die Diagnose TTP ausgeschlossen werden kann. Eine Möglichkeit zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer schweren ADAMTS13-Defizienz kann mittels des PLASMIC-Scores erfolgen [1]. Die verfügbaren ADAMTS13-Schnelltests können zu falsch positiven, in geringerem Maße auch zu falsch negativen Ergebnissen führen und sind nur bedingt für die Akutdiagnostik und Entscheidungsfindung zu empfehlen.

Abb. 1 Übersicht und Abklärungsalgorithmus der verschiedenen Formen der Thrombotischen Mikroangiopathien.

Bei TTP-Fällen ohne Nachweis von ADAMTS13-Antikörpern muss immer, selbst bei älteren Patienten [2], an eine hereditäre Form der TTP (hTTP) gedacht werden und eine Mutationsanalyse im ADAMTS13-Gen veranlasst werden.

Für die Differenzierung der anderen TMA-Formen wird zunächst ein STEC-HUS (Shiga-Toxin produzierende E. Coli-HUS) mittels Toxinbestimmung oder Kultur im Stuhl ausgeschlossen, insbesondere bei gastrointestinaler Symptomatik. Allerdings muss bedacht werden, dass auch beim atypischen HUS bis zu 30% der Patienten eine gastrointestinale Symptomatik aufweisen (Diarrhoen) und selbst bei der TTP abdominelle Symptome (Bauchschmerzen, Pankreatitis) zu den häufigsten Beschwerden gehören und somit eine rein klinische differenzialdiagnostische Zuordnung aus der gastroenterologischen Anamnese kaum möglich ist.

Ein Biomarker für die Diagnose eines aHUS existiert leider nicht. Weder die Bestimmung von schnell verfügbaren Parametern wie Komplementfaktoren C3 und C4 noch die Analyse von C5b-9 im Serum sind bei der Diagnose ausreichend hilfreich. Labortechnische Diagnosen mit Assays unter Verwendung von aktivierten Endothelzellen sind beschrieben, aber weder in der klinischen Routine verfügbar noch weitergehend validiert worden [3]. Letztlich ist die Diagnose aHUS eine Ausschlussdiagnose, wobei insbesondere die Suche nach TMA-Triggerfaktoren wie Infektionen, Malignomen, auslösenden Medikamenten, Schwangerschaft, Autoimmunkrankheiten oder anderweiten Inflammationszuständen im Vordergrund steht und dann auch das primäre Therapietarget darstellt ([Abb. 1]). Eine praktisch immer indizierte Komplementmutationsanalyse spielt im akuttherapeutischen Setting keine Rolle, zumal die Ergebnisse dieser Analysen erst spät im Behandlungsverlauf verfügbar sind und selbst beim primären HUS nur in ca. 65% der Fälle Veränderungen nachweisbar sind. Der Nachweis von auslösenden Veränderungen in den komplementregulierenden Genen spielt jedoch eine große Rolle bei der langfristigen Therapieplanung, insbesondere auch bei der Frage nach der Therapiedauer.

Eine frühe klinische Differenzierung zwischen TTP und aHUS kann mittels Thrombozytenzahlen und renalem Phänotyp erfolgen. Die aTTP präsentiert sich üblicherweise mit deutlich niedrigeren Thrombozytenzahlen (Mittelwert 17,4 GPT/l), während die Patienten mit aHUS höhere Thrombozytenzahlen (im Mittel 66,6 Gpt/l) aufweisen [4]. Zudem ist beim aHUS praktisch immer eine renale Schädigung führend und meist deutlich ausgeprägt, während eine schwerwiegende renale Schädigung bei der TTP seltener oder zumindest oft weniger offensichtlich ist (mittleres Serumkreatinin 114µmol/l bei der TTP versus 454µmol/l beim aHUS) [4].

Das Problem mit den in [Abb. 1] dargestellten sekundären aHUS-Ätiologien ist der relevante overlap zum komplementvermittelten primärem aHUS. Es scheint eine Art individuelle Schwelle zum Auslösen eines aHUS zu geben, die in Abhängigkeit der individuellen Prädisposition (z.B. eine Veränderung der Komplementsystemregulation) und der Stärke des jeweiligen Triggers (z.B. eine Infektion oder hypertensive Krise) überschritten werden kann und dann eine TMA bzw. ein aHUS auslöst (Two-Hit-Hypothese) [5]. Beispielsweise würde bei einer starken Prädisposition (z.B. Komplementfaktor-H-Mutation) auch eine vermeintlich kleine Triggersituation (Erkältung) ausreichend sein können, um ein aHUS auszulösen. Bei einer eher geringen Prädisposition (z.B. isolierte MCP-Mutation) benötigt es dann einen starken Trigger (z.B. eine Schwangerschaft mit Komplikationen oder eine Pneumokokkensepsis), um die individuelle Schwelle für ein aHUS zu überschreiten. Beispielhaft konnte in einer Kohorte von Patienten mit vermeintlicher Diagnose einer malignen Hypertonie im retrospektiven Komplementmutationsscreening gezeigt werden, dass 6 von 9 Patienten typische aHUS auslösende Veränderungen im Komplementsystem aufzeigen und somit als aHUS reklassifiziert werden mussten. Die schwere Hypertonie war der Trigger, die Komplementmutation die Prädisposition, das aHUS dann die Folge.

Schwierig ist die Frage, welche Therapie zu welchem Zeitpunkt zum Tragen kommt. Da bei allen De-novo-Fällen zunächst unklar ist, ob nach Ausschluss einer TTP und eines STEC-HUS ein primäres oder sekundäres HUS vorliegt, ist die wichtigste Sofortmaßnahme, den potenziellen Trigger zu identifizieren und zu behandeln. Es ist weitgehender Konsens, dass eine Therapie mit den für das aHUS zugelassenen C5-Komplementinhibitoren erst eingesetzt werden sollte, wenn die Kontrolle der Triggersituation nicht zu einer Verbesserung der TMA-Aktivität führt. Allerdings ist fraglich, wie lange man auf eine solche klinische und laborchemische Verbesserung warten sollte. Insbesondere bei Fällen mit entsprechender Prädisposition führt der Einfluss eines Triggers zu einer oft nachhaltigen Komplementaktivierung, die auch nach Triggerkontrolle anhalten und für persistierende Organschäden sorgen kann. Überlegenswert wäre die Devise, möglichst früh mit der Therapie (Komplementinhibition) zu beginnen, um Organfunktion zu retten, Zeit zu kaufen, um den Trigger zu eliminieren oder zu kontrollieren und bei kontrollierter TMA-Aktivität das Thema des Therapieabsetzens mit einer besseren Informationslage (Ergebnis des Komplementmutationsscreening) zu diskutieren. Beispielsweise sind Fälle von DITMA (drug-induced TMA) beschrieben, in denen die Elimination des Triggers (z.B. Gemcitabine) nicht zu einer raschen Regredienz der TMA-Aktivität führt und die destruktiven Auswirkungen des dysregulierten aktivierten Komplementsystems persistieren und durch die Komplementinhibition schneller durchbrochen und Organfunktion besser erhalten werden kann.

Beim klassischen primären HUS führt die Komplementinhibition zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der Patienten und auch zur Funktionsverbesserung der betroffenen Organe. Ca. 80% der bei Therapiebeginn neu dialysepflichtigen aHUS-Patienten können unter Therapie die Dialyse wieder beenden [6]. Selbst bei Patienten mit langem Verlauf und einem mehrere Monate zurückliegenden aHUS-Beginn sind renale Funktionsverbesserungen beschrieben [6]. Ein rascher Therapiebeginn mit Eculizumab (innerhalb von 7 Tagen nach Diagnosestellung) führt zu einem deutlich besseren renalen Outcome verglichen mit einem späteren Therapiebeginn [7]. Zusammenfassend zeigt sich eine deutliche Reduktion bezüglich des Eintretens von ESKD (End-stage kidney disease) und in geringem Maße auch Mortalität durch den Einsatz von Eculizumab im Vergleich zur Prä-Komplementinhibitions-Ära [8]. Es ist wichtig zu beachten, dass selbst bei einem guten Therapieansprechen die mediane Zeit bis zur Normalisierung der Parameter LDH, Haptoglobin und Hämoglobin relativ lang ist und erst ab Woche 6 die Hälfte der Patienten normalisierte hämatologische Parameter aufweisen. Allerdings zeigt die Thrombozytenzahl bereits ab der ersten Woche der C5-Blockade einen deutlichen Anstieg im Falle eines Therapieansprechens.

Die Frage der Therapiedauer hängt von vielen Faktoren, vor allem aber von der Frage ab, ob und welche Komplementmutation vorliegt bzw. welche Triggerfaktoren identifiziert werden konnten. Zusätzlich sollte die Schwere des initialen Ereignisses und der bereits eingetretenen Organfunktionsstörungen bedacht werden. Es gibt Hinweise, dass Patienten ohne Nachweis einer Komplementmutation ein geringeres Rezidivrisiko haben. Allerdings gibt es Fallserien, die aufzeigen, dass Rezidive immer vorkommen können und praktisch nicht vorhersagbar sind. Generell lässt sich nach dem Absetzen von Eculizumab eine Rezidivrate von ca. 25% innerhalb von 1–3 Jahren beziffern.

Organfunktionsverbesserungen sind protrahiert zu beobachten und auch nach 6 Monaten Eculizumabtherapie sind v.a. weitere Nierenfunktionsverbesserungen beschrieben [9]. Eine eigene aHUS-Patientin mit sehr schwerem Verlauf konnte erst nach 9 Monaten Eculizumab die Nierenersatztherapie beenden.

Das Risiko für eine invasive Meningokokkenerkrankung unter der Komplementinhibition ist bedeutsam und im Falle des Auftretens potentiell schwerwiegend. Die Therapie mit Eculizumab erfordert daher initial Impfungen gegen die verfügbaren Meningokokkenserogruppen (A, C, W, Y und B) und mindestens bis zum Wirkeintritt der Impfung eine therapiebegleitende Antibiotikaprophylaxe. In den prospektiven aHUS-Eculizumabstudien war die Rate an Meningokokkeninfektionen 2 Fälle auf 100 Patienten, in einer Langzeitbeobachtung 2 Fälle auf 87 Patienten [10]. Eine Auswertung von Meningokokkenfällen unter Eculizumabtherapie in den USA ergab für den Zeitraum 2008–2016 insgesamt 16 Fälle [11]. Alle hatten Meningokokken in der Blutkultur und 6 Fälle auch eine Meningitis. Ein Patient ist gestorben (case-fatality rate 6%). 14 der 16 Patienten waren mindestens einmal gegen Meningokokken geimpft gewesen. Bei der Auswertung von Meningokokkenfällen im PNH-Register war die Rate an Meningokokkeninfektionen 0,1 auf 100 Patientenjahre [12]. Allerdings zeigen japanische Daten, dass die Rate an Meningokokkeninfektionen möglicherweise unterschätzt wird, aber gleichzeitig die mittlerweile verpflichtenden Präventionsmassnahmen (Imfpungen, Antibiotikaprophylaxe) wirksam sind [13].

Die logistisch und bzgl. Adhärenz herausfordernde intravenöse Eculizumabtherapie (zunächst 4 wöchentliche Gaben, dann 14täglich iv als Dauertherapie) kann mittlerweile gleichwertig auf Ravulizumab mit Verlängerung des Applikationsintervals auf alle 8 Wochen umgestellt warden [14].

Die Therapieprinzipien bei der TTP sind gut etabliert und beinhalten 3 Säulen: Plasmaaustausch, Immunsuppression (Steroide, Rituximab) und Inhibition der Interaktion zwischen Thrombozyten und vWF (Caplazicumab). Der Plasmaaustausch, u.a. zur Elimination von ADAMTS13-Antikörpern und Zufuhr von ADAMTS13, ist aktuell immer noch standard of care, auch wenn angesichts der neuen bestehenden Therapien (Caplacizumab) sowie der zu erwartenden neuen Optionen (rekombinante ADAMTS13) die Bedeutung dieses logistisch aufwendigen Verfahrens vermutlich geringer werden wird. Mit diesen Therapieprinzipien konnte die unbehandelte Mortalität der aTTP von ca. 90% auf 10–20% (Prä-Caplacizumab-Ära) bzw. <5% (mit Erstlinieneinsatz von Caplacizumab) gesenkt werden [15].

Die Therapie des STEC-HUS ist außerhalb eines rein symptomatischen Managements weitestgehend unklar. Die Bedeutung von antibiotischen Therapien (ggf. mit Toxinproduktionsinhibition), Plasmaaustausch, IVIG, Eculizumab und anderen) kann nicht abschließend beurteilt werden [16].

Publication History

Article published online:
11 April 2023

• Literatur

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• 2 Wendt R, Kalbitz S, Otto F. et al. Diagnosis of Hereditary TTP Caused by Homozygosity for a Rare Complex ADAMTS13 Allele After Salmonella Infection in a 43-Year-Old Asylum Seeker. Frontiers Medicine 2021; 8: 639441
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• 9 Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM. et al. Terminal Complement Inhibitor Eculizumab in Adult Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Single-Arm, Open-Label Trial. Am J Kidney Dis 2016; 68: 84-93
• 10 Menne J, Delmas Y, Fakhouri F. et al. Eculizumab prevents thrombotic microangiopathy in patients with typical haemolytic uraemic syndrome in a long-term observational study. Clin Kidney J 2018; 12: sfy035
• 11 McNamara LA, Topaz N, Wang X. et al. High Risk for Invasive Meningococcal Disease Among Patients Receiving Eculizumab (Soliris) Despite Receipt of Meningococcal Vaccine. Am J Transplant 2017; 17: 2481-2484
• 12 Patriquin CJ, Kulasekararaj A, Latour RP. et al. Prophylactic Antibiotic Use and Risk of Meningococcal Infections in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Treated with Eculizumab Who Received Meningococcal Vaccination: Results from the International PNH Registry. Blood 2019; 134: 4802-4802
• 13 Matsumura Y. Risk Analysis of Eculizumab-Related Meningococcal Disease in Japan Using the Japanese Adverse Drug Event Report Database. Drug Healthc Patient Saf 2020; 12: 207-215
• 14 Rondeau E, Scully M, Ariceta G. et al. The long-acting C5 inhibitor, Ravulizumab, is effective and safe in adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney Int 2020; 97: 1287-1296
• 15 Völker LA, Kaufeld J, Balduin G. et al. Impact of first-line use of caplacizumab on treatment outcomes in immune thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2022;
• 16 Kielstein JT, Beutel G, Fleig S. et al. Best supportive care and therapeutic plasma exchange with or without eculizumab in Shiga-toxin-producing E. coli O104:H4 induced haemolytic-uraemic syndrome: an analysis of the German STEC-HUS registry. Nephrol Dial Transpl 2012; 27: 3807-3815