Kommentar

Auch wenn die klinische Entwicklung alternativer Behandlungsoptionen voranschreitet, besteht die Standardtherapie der Hämophilie A in der Substitution des fehlenden Gerinnungsfaktors VIII. Ähnlich wie bei anderen monogenen Erkrankungen, besitzen Hämophile keine immunologische Toleranz gegenüber dem für sie fremden Protein. Etwa ein Drittel der mittels Faktorenersatz behandelten Patienten mit Hämophilie A entwickeln daher neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) [1]. Durch Verabreichung hoher Dosen von Faktor VIII über einen längeren Zeitraum können solche Inhibitoren reduziert werden [2].

Trotz langjähriger Erfahrung handelt es sich bei dieser Immuntoleranzinduktion um eine empirische Therapie. Die vorliegende Arbeit trägt zum besseren Verständnis der Immuntoleranzinduktion bei, indem sie im Mausmodell die Beteiligung regulatorischer T-Zellen (Tregs) an diesem Prozess belegt. Ihr besonderer Verdienst sind jedoch Daten von Patienten mit Hämophilie A, die darauf hindeuten, dass Faktor-VIII-spezifische Tregs und durch Programmed cell death protein 1 (PD-1) vermittelte B-Zell-Toleranz bei der Immuntoleranzinduktion eine Rolle spielen.

Der bispezifische Antikörper Emicizumab kann durch Bindung an aktivierten Faktor IX und Faktor X auch in Anwesenheit von Inhibitoren gegen Faktor VIII die Aktivierung von Faktor X gewährleisten [3]. Zur Hämostase benötigen Patienten unter Behandlung mit Emicizumab oder anderen künftigen Nicht-Faktor-basierten Therapien keinen Faktor VIII. Es stellt sich jedoch die Frage, ob eine Substitution geringer Dosen zur Aufrechterhaltung der Immuntoleranz weiterhin sinnvoll wäre. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebene Rolle von PD-1 und seines Liganden auf Tregs, Programmed cell death ligand 1 (PD-L1), bietet darüber hinaus Entwicklungsansätze für neue Wirkstoffe zur Immuntoleranzinduktion.

Publication History

Article published online:
11 May 2023

• Literatur

• 1 Ehrenforth S, Kreuz W, Linde R. et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet 1992; 339: 594-598 DOI: 10.1016/0140-6736(92)90874-3.
• 2 Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder. Lancet 1977; 2: 933 DOI: 10.1016/s0140-6736(77)90871-6.
• 3 Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B. et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377: 809-818 DOI: 10.1056/NEJMoa1703068.