Pathologically Tumor-free Resection Margin Distance as a Surrogate Parameter in Primary Vulvar Squamous Cell Cancer: Analysis of a Large Two-Center Patient Cohort

Eva Balog; Frederik A. Stuebs; Ronald Berndt; Anna K. Dietl; Carol Geppert; Arndt Hartmann; Oliver Thunich; Matthias W. Beckmann; Martin C. Koch

doi:10.1055/a-2508-8628

GebFra - DGGG-Gesellschaftsausgaben, Table of Contents

CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2025; 85(04): 443-453
DOI: 10.1055/a-2508-8628

GebFra Science

Original Article

Pathologically Tumor-free Resection Margin Distance as a Surrogate Parameter in Primary Vulvar Squamous Cell Cancer: Analysis of a Large Two-Center Patient Cohort

Breite des pathologisch tumorfreien Resektionsrandes als Surrogatmarker beim primären Plattenepithelkarzinom der Vulva: Analyse einer großen zweizentrischen Patientinnenkohorte

Eva Balog

¹Department of Gynecology and Obstetrics, ANregiomed Hospital Ansbach, Ansbach, Germany (Ringgold ID: RIN502278)

,

Frederik A. Stuebs

²Department of Gynecology and Obstetrics, Erlangen University Hospital, Comprehensive Cancer Center Erlangen–European Metropolitan Area of Nuremberg (CCC ER-EMN), Erlangen, Germany

³Bavarian Cancer Research Center (BZKF), Erlangen, Germany

,

Ronald Berndt

⁴Institute of Pathology Ansbach, Ansbach, Germany

,

Anna K. Dietl

²Department of Gynecology and Obstetrics, Erlangen University Hospital, Comprehensive Cancer Center Erlangen–European Metropolitan Area of Nuremberg (CCC ER-EMN), Erlangen, Germany

³Bavarian Cancer Research Center (BZKF), Erlangen, Germany

,

Carol Geppert

⁵Institute of Pathology, Erlangen University Hospital, Comprehensive Cancer Center Erlangen–European Metropolitan Area of Nuremberg (CCC ER-EMN), Erlangen, Germany (Ringgold ID: RIN27168)

,

Arndt Hartmann

⁵Institute of Pathology, Erlangen University Hospital, Comprehensive Cancer Center Erlangen–European Metropolitan Area of Nuremberg (CCC ER-EMN), Erlangen, Germany (Ringgold ID: RIN27168)

,

Oliver Thunich

⁶Statcon GmbH, Witzenhausen, Germany

,

Matthias W. Beckmann

²Department of Gynecology and Obstetrics, Erlangen University Hospital, Comprehensive Cancer Center Erlangen–European Metropolitan Area of Nuremberg (CCC ER-EMN), Erlangen, Germany

³Bavarian Cancer Research Center (BZKF), Erlangen, Germany

,

Martin C. Koch

¹Department of Gynecology and Obstetrics, ANregiomed Hospital Ansbach, Ansbach, Germany (Ringgold ID: RIN502278)

› Author Affiliations

Abstract

Background

This study evaluated the role of tumor-free margin distances and other prognostic factors, including age, lymph-node metastases, lymphatic vessel invasion, and local recurrence, on the survival of patients with vulvar squamous cell carcinoma (VSCC) undergoing primary surgical treatment.

Methods

A retrospective analysis reviewed the records of 232 VSCC patients who had undergone primary radical local excision with R0 resection between 2009 and 2021 at ANregiomed Hospital Ansbach and Erlangen University Hospital (Germany). Patients, aged 18 and older with no distant metastases, were grouped by resection margin distances (1 to ≤ 3 mm, 3 to ≤ 8 mm, > 8 mm) for survival analysis using the Kaplan–Meier and log-rank tests. A Cox proportional hazards regression model incorporating multiple covariates, selected using the best-subset selection method and guided by the Akaike information criterion (AIC), was used. In the next step, we conducted a separate analysis of the patients who experienced a local recurrence.

Results

The median age of the 232 patients analyzed was 69 years, with a median follow-up period of 10.5 years; 82 patients died. Survival varied significantly relative to resection margin distance (p = 0.0022), with the highest rates in the 1 to ≤ 3 mm group and the lowest in the > 8 mm group. Multivariate analysis revealed that age, lymphatic vessel invasion, and resection margin distance significantly influenced survival, with higher values associated with increased mortality. Out of 232 patients analyzed, 43 developed a local recurrence. In the group with resection margins of 1 to ≤ 3 mm, 37% of patients experienced a local recurrence. Among those with margins of 3 to ≤ 8 mm, 44% had a recurrence, while only 19% of patients with margins > 8 mm showed a local recurrence.

Conclusion

The study underscored the significance of tumor-free margin distance as a surrogate marker for survival in VSCC patients. In addition to lymphatic vessel invasion as the most critical prognostic factor, tumor-free resection margin distance and age emerged as significant predictors of overall survival. The findings advocate for tailored, function-preserving surgical approaches to improve patient outcomes.

Zusammenfassung

Hintergrund

Diese Studie untersucht die Bedeutung der Breite des tumorfreien Resektionsrandes und anderer prognostischer Faktoren, darunter Alter, Lymphknotenmetastasen, Lymphgefäßinvasion und Lokalrezidiv, für das Überleben von Patientinnen mit einem Plattenepithelkarzinom der Vulva (VSCC) nach der chirurgischen Primärtherapie.

Methoden

In einer retrospektiven Analyse wurden die Patientenakten ausgewertet von 232 Patientinnen mit VSCC, die zwischen 2009 und 2021 eine primäre radikale lokale Exzision mit R0-Resektion im ANregiomed Klinikum Ansbach oder Uniklinikum Erlangen erhielten. Die Patientinnen waren 18 Jahre alt oder älter und hatten keine Fernmetastasen. Die Patientinnen wurden für die Überlebensanalyse mit Kaplan-Meier-Test und Log-Rank-Test in Gruppen unterteilt gemäß der Breite des Resektionsrandes (1 bis ≤ 3 mm, 3 bis ≤ 8 mm, > 8 mm). Verwendet wurde ein Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards und mehreren Kontrollvariablen, die mithilfe der besten Teilmengenbestimmungsmethode geleitet von dem Akaike-Informationskriterium (AIC) ausgewählt wurden. Der nächste Schritt bestand aus einer separaten Analyse von Patientinnen mit Lokalrezidiv.

Ergebnisse

Das mediane Alter der analysierten 232 Patientinnen war 69 Jahre, mit einem medianen Nachbeobachtungszeit von 10,5 Jahren; 82 Patientinnen verstarben. Es gab signifikante Unterschiede im Überleben relativ zur Breite des Resektionsrandes (p = 0,0022), wobei die höchsten Raten in der 1–≤3-mm-Gruppe und die niedrigsten Raten in der >8-mm-Gruppe zu verzeichnen waren. Eine multivariable Analyse zeigte, dass Alter, Lymphgefäßinvasion und Breite des Resektionsrandes signifikante Auswirkungen auf das Überleben hatten, wobei höhere Werte mit einer höheren Mortalität assoziiert waren. Von den 232 analysierten Patientinnen entwickelten 43 ein Lokalrezidiv. In der Gruppe mit Resektionsrändern von 1 bis ≤ 3 mm entwickelte sich bei 37% der Patientinnen ein Lokalrezidiv. In der Gruppe der Patientinnen mit Resektionsrändern von 3 bis ≤ 8 mm entwickelten 44% ein Rezidiv, während nur 19% der Patientinnen mit Resektionsrändern von > 8 mm ein Lokalrezidiv aufwiesen.

Schlussfolgerung

Die Studie unterstreicht die Bedeutung der Breite des tumorfreien Resektionsrandes als Surrogatmarker für das Überleben von Patientinnen mit VSCC. Neben dem wichtigsten prognostischen Faktor einer Lymphgefäßinvasion stellten sich die Breite des tumorfreien Resektionsrandes und das Alter als signifikante Prädikatoren des Gesamtüberlebens dar. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von individuellen funktionserhaltenden chirurgischen Ansätze bei der Verbesserung der Überlebensaussichten von Patientinnen mit VSCC.

Keywords

vulvar cancer - squamous cell cancer - resection margins

Schlüsselwörter

Vulvakrebs - Plattenepithelkarzinom - Resektionsrand

Full Text

References

References
1 World Health Organization. GLOBOCAN 2020: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2020. 2022 Accessed November 30, 2023 at: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=908&key=asr&sex=2&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=1&include_nmsc=0&include_nmsc_other=1%23collapse-group-0-0
2 Robert Koch Institut. Zentrum für Krebsregisterdaten. Krebs der Vulva (Vulvakarzinom). 2019 Accessed November 30, 2023 at: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Vulvakrebs/vulvakrebs_node.html
3 Bray F, Laversanne M, Weiderpass E. et al. Geographic and temporal variations in the incidence of vulvar and vaginal cancers. Int J Cancer 2020; 147: 2764-2771
4 ONKO-Internetportal. Definition und Häufigkeit von Vulvakrebs. 2018 Accessed December 02, 2023 at: https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/andere-krebsarten/vulvakrebs/definition-und-haeufigkeit.html
5 Steinkasserer L, Hachenberg J, Hillemanns P. et al. Lichen sclerosus: Frauen mit späterem Vulvakarzinom sind bei der Diagnose jünger. Geburtshilfe Frauenheilkd 2023; 83: 883-884
6 Stuebs FA, Mehlhorn G, Gass P. et al. Concordance rate of vulvoscopic findings in detecting early vulvar neoplasia. Gynecol Oncol 2020; 157: 463-468
7 ONKO-Internetportal. Klassifikation von Tumoren (TNM-System & Grading). 2022 Accessed January 17, 2024 at: https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/basis-informationen-krebs-allgemeine-informationen/klassifikation-von-tumoren-tnm-.html
8 Olawaiye AB, Cuello MA, Rogers LJ. Cancer of the vulva: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 2021; 155: 7-18
9 Brierley J, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of malignant Tumours. 8. Chichester, West Sussex, UK/Hoboken, NJ: Wiley Blackwell; 2017
10 Bruce K, Alabaster A, Tran AQ. et al. Vulvakarzinom: Wie beeinflusst die primäre Therapiemodalität die Prognose?. Geburtshilfe Frauenheilkd 2023; 83: 1409-1410
11 Woelber L, Griebel LF, Eulenburg C. et al. Role of tumour-free margin distance for loco-regional control in vulvar cancer-a subset analysis of the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie CaRE-1 multicenter study. Eur J Cancer 2016; 69: 180-188
12 Te Grootenhuis NC, Pouwer AW, de Bock GH. et al. Margin status revisited in vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2019; 154: 266-275
13 Arvas M, Kahramanoglu I, Bese T. et al. The role of pathological margin distance and prognostic factors after primary surgery in squamous cell carcinoma of the vulva. Int J Gynecol Cancer 2018; 28: 623-631
14 Baiocchi G, Mantoan H, de Brot L. et al. How important is the pathological margin distance in vulvar cancer?. Eur J Surg Oncol 2015; 41: 1653-1658
15 Barlow EL, Jackson M, Hacker NF. The prognostic role of the surgical margins in squamous vulvar cancer: a retrospective Australian study. Cancers 2020; 12: 3375
16 Micheletti L, Preti M, Cintolesi V. et al. Prognostic impact of reduced tumor-free margin distance on long-term survival in FIGO stage IB/II vulvar squamous cell carcinoma. J Gynecol Oncol 2018; 29: e61
17 Milliken S, May J, Sanderson PA. et al. Reducing the radicality of surgery for vulvar cancer: are smaller margins safer?. Minerva Obstet Gynecol 2021; 73: 160-165
18 Pleunis N, Leermakers MEJ, van der Wurff AA. et al. Surgical margins in squamous cell carcinoma, different for the vulva?. Eur J Surg Oncol 2018; 44: 1555-1561
19 Raimond E, Delorme C, Ouldamer L. et al. Surgical treatment of vulvar cancer: impact of tumor-free margin distance on recurrence and survival. A multicentre cohort analysis from the francogyn study group. Eur J Surg Oncol 2019; 45: 2109-2114
20 Yang J, Delara R, Ghaith S. et al. Tumor-free margins and local recurrence in squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 2020; 158: 555-561
21 Schnürch HG, Ackermann S, Alt CD. et al. Diagnosis, Therapy and follow-up care of vulvar cancer and its precursors. Guideline of the DGGG and DKG (S2k-Level, AWMF Registry Number 015/059, November 2015. Geburtshilfe Frauenheilkd 2016; 76: 1035-1049
22 Beckmann MW, Stübs FA, Koch MC. et al. Diagnosis, therapy and follow-up of cervical cancer. Guideline of the DGGG, DKG and DKH (S3-Level, AWMF Registry No. 032/033OL, May 2021) – Part 1 with recommendations on epidemiology, screening, diagnostics and therapy. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 139-180
23 Fehm T, Stübs FA, Koch MC. et al. Diagnosis, Therapy and Follow-up of Cervical Cancer. Guideline of the DGGG, DKG and DKH (S3-Level, AWMF Registry No. 032/033OL, May 2021) – Part 2 with Recommendations on Psycho-oncology, Rehabilitation, Follow-up, Recurrence, Palliative Therapy and Healthcare Facilities. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 181-205
24 Koh WJ, Greer BE, Abu-Rustum NR. et al. Vulvar cancer, version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw 2017; 15: 92-120
25 Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P. et al. European Society of Gynaecological Oncology guidelines for the management of patients with vulvar cancer. Int J Gynecol Cancer 2017; 27: 832-837
26 Forner DM, Dakhil R, Lampe B. Quality of life and sexual function after surgery in early stage vulvar cancer. Eur J Surg Oncol 2015; 41: 40-45
27 Bakker RM, ter Kuile MM, Vermeer WM. et al. Sexual rehabilitation after pelvic radiotherapy and vaginal dilator use: consensus using the Delphi method. Int J Gynecol Cancer 2014; 24: 1499-1506
28 Forner DM, Dakhil R, Lampe B. Can clitoris-conserving surgery for early vulvar cancer improve the outcome in terms of quality of life and sexual sensation?. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 171: 150-153
29 Reid GC, DeLancey JO, Hopkins MP. et al. Urinary incontinence following radical vulvectomy. Obstet Gynecol 1990; 75: 852-858
30 Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-481
31 Klein JP, Moeschberger ML. Survival Analysis: Techniques for censored and truncated Data. New York: Springer; 1997
32 Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc Ser B Methodol 1972; 34: 187-220
33 Hastie T, Tibshirani R, Friedman JH. The Elements of statistical Learning: Data Mining, Inference, and Prediction. 2. New York: Springer; 2017
34 Woelber L, Choschzick M, Eulenburg C. et al. Prognostic value of pathological resection margin distance in squamous cell cancer of the vulva. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3811-3818
35 Taran FA, Pasternak J, Staebler A. et al. Tumor-free resection margin distance in the surgical treatment of node-negative squamous cell cancer of the vulva has no impact on survival: analysis of a large patient cohort in a tertiary care center. Cancers 2023; 15: 4110