Stellungnahme der Arbeitsgruppe "Biologische Psychiatrie" der Bundesdirektorenkonferenz - Verband der leitenden Ärztinnen und Ärzte der Kliniken für Psychiatrie und Psychotherapie (BDK) e.V.

zur Arbeit "Mortalität durch Neuroleptika" von V. Aderhold (Soziale Psychiatrie 4/2007, S. 5-10)

Gerd Laux, Wasserburg

Wilfried Günther, Bamberg

Ulrich Frommberger, Offenburg

Michael Deuschle, Mannheim

Thomas Messer, Augsburg

Max Schmauß, Augsburg

Heinrich Schulze-Mönking, Telgte

Reinhard Steinberg, Klingenmünster

Karl-Ludwig Täschner, Stuttgart

Die o.g. Arbeit von Herrn Aderhold befasst sich mit einem klinisch als auch gesundheitsökonomisch wichtigen, aber methodologisch hochgradig komplexen Thema. Die Arbeit zeichnet sich durch einige Probleme aus. Bei berechtigter Kritik am gegenwärtigen Stand des Wissens finden sich im Artikel verallgemeinernde und ideologische Passagen. So sieht er viele Fragestellungen der Schizophrenieforschung als "reduktionistisch" und als "Ergebnis der Einflussnahme des pharmaindustriellen Komplexes" an. Eine "Verharmlosung des Nebenwirkungsspektrums der Atypika" sei die Folge.

Aus unserer Sicht ist das Gegenteil der Fall: In der wissenschaftlichen psychiatrischen Literatur findet sich eine Vielzahl von Publikationen auch in sehr renommierten Zeitschriften zu Nebenwirkungsrisiken, die Herr Aderhold auch eingehend zitiert. Für keine Medikamentengruppe innerhalb der Medizin existieren so intensive Aufklärungsmaßnahmen und Drug-Surveillance/Meldesysteme (AMSP, AMÜP/AGATE) wie für Psychopharmaka.

Im Folgenden kann nur exemplarisch anhand wissenschaftlicher Literaturbelege auf einige Kernpunkte eingegangen werden. Allgemein scheint uns Folgendes wichtig:

Eine pauschale Betrachtungsweise wird der Thematik auf keinen Fall gerecht - weder die Schizophrenie noch die Neuroleptika oder Atypika sind homogene Entitäten. Bei ersterem handelt es sich um ein breites Spektrum psychotischer Störungen mit verlaufs- und prognoserelevanten diversen Subtypen; bei Letzterem stellen weder "Neuroleptika" noch "Atypika" homogene Medikamentengruppen dar, sie differieren in ihrem Wirkansatz, ihrer Struktur und auch gerade im Nebenwirkungsspektrum erheblich.

Richtig ist, dass die bislang verfügbaren atypischen Antipsychotika die gesetzten Erwartungen nicht erfüllen konnten und die Behandlungseffektstärken Vorteile gegenüber konventionellen Neuroleptika (nur) im Bereich von etwa 8% liegen (Leucht et al. 2003).

Es ist aus methodologischer Sicht jedoch problematisch, naturalistische Effectiveness-Studien wie CATIE mit den Ergebnissen kontrollierter Wirksamkeitsstudien zu vergleichen. Staatliche Zulassungsbehörden berücksichtigen deshalb nur randomisierte klinische Studien (Möller et al. 2007). Fazit vieler Studien ist, dass auch unter modernen Substanzen eine hohe Noncompliance/Abbruchrate besteht.

Herr Aderhold sieht die erhöhte Mortalität der Schizophrenen kausal als Folge der Neuroleptikatherapie, insbesondere der neueren Antipsychotika. Die erhöhte Mortalität ist aber eine seit Langem bekannte Tatsache.

Bereits in einer Übersichtsarbeit aus dem Jahre 1991 stellte Walz dazu 21 Untersuchungen zusammen. Es zeigte sich, dass die Mortalität schon in der Ära vor Einführung der Neuroleptika, d.h. den Jahren 1925-1929 basierend auf knapp 3 700 schizophrenen Patienten gegenüber der Gesamtbevölkerung ca. 5-fach erhöht war. Skandinavische Studien aus den Jahren 1924-1936 mit Fallzahlen über 30 000 zeigten ein 3- bis 5-fach erhöhtes Suizidrisiko schizophrener Patienten. Aus der Zeit nach 1957 jedoch beträgt das berichtete gesamte Mortalitätsrisiko in insgesamt 12 Studien das 1,5- bis höchstens 3-fache gegenüber der Gesamtbevölkerung.

Es zeigte sich somit eine Verminderung der erhöhten Mortalität der Schizophrenie gegenüber der Normalbevölkerung in der Zeit nach 1957 mit Einführung der Neuroleptikatherapie. Eine neue Studie von Khan et al. (2007), basierend auf der FDA-Datenbank von 1982-2002, kommt zu dem Ergebnis, dass die Mortalitätsrate für Placebobehandlung signifikant höher war als für typische oder atypische Antipsychotikabehandlung. Verschiedene Autoren gehen auf die Übersterblichkeit Schizophrener ein und konvergieren dahingehend, dass ungesunder Lebensstil, exzessives Rauchen, Alkohol- und Drogenabusus sowie fehlende medizinische Compliance als Hauptursachen anzusehen sind (Brown et al. 2000, Joukamaa et al. 2006, Osborn et al. 2007). Eine jüngste Übersichtsarbeit von Robinson (2008) konstatiert, dass kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen bei Schizophrenen 2- bis 3-mal häufiger sind als in der Durchschnittsbevölkerung und deshalb "natürliche Ursachen" für die erhöhte Mortalität sein dürften.

Zu den Risikofaktoren ist festzustellen: Die erhöhte Rate plötzlichen Herztodes ist für bestimmte Neuroleptika unbestritten, nämlich Thioridazin (QTC-Verlängerung u.a.), Pheno„thiazine und Thioxanthene (Reizleitungsstörungen) wie in den erwähnten Studien (u.a. Joukamaa et al. 2006). In letzterer Studie bezieht sich die Sterblichkeit der 17-Jahres-Katamnese übrigens auf die initiale Medikation. Es ist zu bezweifeln, ob die Polypharmazie über diesen Zeitraum praktiziert wurde (siehe hohe Noncompliance). Die Übersterblichkeit an plötzlichem Herztod könnte somit nur für die genannten typischen konventionellen Neuroleptika konstatiert werden, wobei es offen bleibt, welche Stoffe die Patienten sonst noch in den darauffolgenden 17 Jahren eingenommen haben.

Das Risiko schizophrener Patienten, ein metabolisches Syndrom zu entwickeln, ist bekannt. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Inzidenz des metabolischen Syndroms inkl. des Diabetes mellitus (wohl bedingt durch die moderne Lebens- und Ernährungsweise) seit Jahren ansteigt. Der komplexe Sachverhalt kann sicherlich nicht vereinfachend monokausal alleine der antipsychotischen Medikation zugeschrieben werden. Diabetes ist bei Schizophrenen behandlungsunabhängig wohl infolge genetischer Faktoren und Elementen der Lebensführung erhöht. Korrelationen sind nicht mit Ursachen zu verwechseln. Auch ist die Einnahme anderer Medikamente bis hin zu Drogen zu berücksichtigen. Atypische Antipsychotika unterscheiden sich erheblich bezüglich metabolischer Nebenwirkungen: Olanzapin und Clozapin sind eindeutig mit Gewichtszunahme, Dyslipidämie und Hyperglykämie assoziiert, zum Beispiel Aripiprazol, Ziprasidon und Amisulprid sind weitgehend stoffwechselneutral (Scheen u. De Hert 2007, Brown et al. 2000). Eine österreichische Dissertation fand jüngst keinen Zusammenhang zwischen der Häufigkeit des Auftretens eines metabolischen Syndroms und der Einnahme von atypischen Neuroleptika bei stationären Patienten (Hübel 2008).

Herr Aderhold zitiert eine Reihe von Studien zur Belegung einer erhöhten Mortalität durch Suizid seit Einführung der Neuroleptika und bettet diese Argumentation gleichzeitig ein in die vielfältigen Faktoren der Suizidalität bis hin zu "gesamtgesellschaftlichen Prozessen". Die seit Langem bekannte erhöhte Suizidalität bei Schizophrenie wesentlich auf die antipsychotische Medikation zurückzuführen, wird dieser komplexen Erkrankung nicht gerecht. Im Übrigen führen Baldessarini et al. (2003) aus, dass die Suizidrate seit Einführung der neuroleptischen Therapie unverändert geblieben sei und sich nach Einführung der Atypika reduziert hätte. Klinisch ist dies ohnehin evident.

Zuzustimmen ist der Feststellung, dass Hochdosierungen und inadäquate Kombinationsbehandlungen zu vermeiden sind. Hinsichtlich Letzterem ist allerdings festzustellen, dass bei unzureichender Evidenz dem Psychiater nicht selten keine Alternative zu einer rationalen Polypharmazie bleibt (Messer u. Schmauß 2007). Hochdosierungen unter atypischen Antipsychotika sind nicht etabliert, können jedoch im Einzelfall helfen. Die Medikation möglichst niedrig zu dosieren, um die unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu reduzieren, ist gängige klinische Praxis. Die Dosis variiert jedoch individuell erheblich in Abhängigkeit von der Symptomatik der Patienten. Die von Herrn Aderhold propagierte Niedrigdosierung von konventionellen, typischen Neuroleptika kann aber auch hinsichtlich Nebenwirkungen nicht überzeugen. Eine neuere Cochrane-Datenanalyse zeigte, dass auch unter niedrigdosiertem Haloperidol mehr Nebenwirkungen (insbesondere EPMS) als unter Atypika auftreten (Rummel et al. 2007). Letzterer Punkt geht in der Diskussion fast unter: Der Hauptvorteil neuerer atypischer Antipsychotika besteht in der weitgehenden Reduktion sozial diskriminierender, stigmatisierender extrapyramidal-motorischer Nebenwirkungen! Es überrascht nicht, dass in Patientenbefragungen fast unisono aufgrund der besseren subjektiven Lebensqualität atypische Antipsychotika präferiert werden (Naber et al. 2000).

Ein weiterer, genereller Faktor sollte berücksichtigt werden: eine psychische Erkrankung wie die Schizophrenie stellt einen erheblichen Stressor an sich dar. Die Neurobiologie psychischer Erkrankungen erkennt zunehmend die komplexen Zusammenhänge von psychosozialem Stress, psychischer Erkrankung, biologischen Konsequenzen und Interaktionen des Metabolismus (z.B. Glukosemetabolismus) sowie der Neurotransmission (McEwen 2008). Eine Reduktion auf einen Faktor wie der Medikation wird der Komplexität menschlicher Verhaltensweisen und Biologie nicht gerecht.

Insgesamt ist festzuhalten, dass die Mortalität schizophrener Patienten u.a. infolge plötzlichem Herztod, metabolischem Syndrom, Diabetes und KHK erhöht ist. Dies monokausal auf die antipsychotische Medikation zurückzuführen ist eine Scheinkorrelation, richtig ist vielmehr, dass schizophrene Patienten eine Risikopopulation darstellen (Morbus immanent, insbesondere Suizidrisiko; ungünstiges Gesundheitsverhalten, schlechtere allgemeinärztliche Betreuung). Bestimmte Antipsychotika wie Thioridazin und Olanzapin sind allerdings mit einem Risiko der genannten Störungen assoziiert. Konsequenz muss neben psychoedukativen Maßnahmen, Verbesserung der allgemeinmedizinischen Betreuung, Raucherentwöhnung vor allem eine differenzierte Pharmakotherapie sein. Eine pauschalierte globale Risikozuschreibung ist inadäquat. Die meisten Autoren halten sich bezüglich einer Wertung des Zusammenhanges zwischen Antipsychotikagabe und Mortalität zurück. Die wissenschaftliche Datenlage ist teilweise widersprüchlich, lückenhaft und voller methodischer Probleme. Aus dem Erkennen wichtiger Probleme und einem intensiven Literaturstudium sollte nicht ein komplexer Sachverhalt unzulässig vereinfacht werden bis hin zur Infragestellung des Einsatzes von Neuroleptika überhaupt. Die Empfehlung einer maximalen Zurückhaltung bei der Anwendung von Neuroleptika ist unwissenschaftlich.

Literatur

• 01 Baldessarini R . et al . Reducing the risk for suicide in schizophrenia and affective disorders.  J Clin Psychiatry. 2003;  64 1122-1129
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• 05 Joukamaa M . et al . Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality.  Br J Psychiatry. 2006;  188 122-127
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