Distinkte Expressionsmuster und Funktionen von β[beta]-Catenin und γ[gamma]-Catenin in kolorektalen Karzinomen

Einleitung:β [beta]-Catenin und γ [gamma]-Catenin (Plakoglobin) sind strukturell und funktionell eng verwandte Proteine, die wichtige Rollen sowohl in der Zelladhäsion als auch im Wnt-Signalweg haben, der für die Entstehung kolorektaler Karzinome von entscheidender Bedeutung ist. Ob γ-Catenin in Tumoren als Onkogen oder Tumorsuppressor wirkt, ist Gegenstand kontroverser Diskussion. Ziel war daher die Untersuchung der Rolle von γ-Catenin für die Karzinogenese kolorektaler Tumoren.

Methodik: Immunhistochemische Untersuchung der Expression von β-Catenin und γ-Catenin in Kolonadenomen, Karzinomen und Metastasen, jeweils unter spezieller Berücksichtigung der Expressionsmuster im zentralen Anteil des Tumors und in der Invasionszone, und Korrelation der translationalen Ergebnisse mit in vitro und in vivo- Untersuchungen der Rolle von γ-catenin.

Ergebnisse: Eine nukleäre Expression von β-Catenin wurde bereits in Adenomen gefunden und erhöhte Level von nukleärem β-Catenin waren sowohl im Karzinom als auch in dem Metastasen sowohl im Tumorzentrum als auch in der Invasionsfront nachweisbar. Im Vergleich dazu war die Expression von γ-Catenin deutlich geringer, und die nukleäre Expression in den zentralen Anteilen des Primärtumors als auch der Metastasen war reduziert. In der Invasionsfront sowohl des Primärtumors als auch der Metastasen war die Expression von γ-catenin jedoch deutlich hochreguliert. In einer Zellinie mit hoher Expression von β- und γ-Catenin (DLD1), die somit die Situation in der Invasionfront widerspiegelte, führte der selektive in vitro knock-down von γ-Catenin zu verstärkter Invasivität im Boyden chamber Assay, während die Proliferation unverändert blieb. In einer Zelllinie mit sehr niedriger Expression von β-Catenin und undetektierbaren Leveln von γ-Catenin (RKO) führte die Überexpression von γ-Catenin zu einer Verringerung der Proliferation. In vivo inhibierte die Überexpression von γ-Catenin das Wachstum von RKO-Xenograften im Mausmodell nahezu vollständig.

Schlussfolgerung:γ-Catenin hat kontextabhängige Funktionen im kolorektalen Karzinom. In Invasionszonen wird es stark exprimiert und fördert das Invasionsverhalten, in den Proliferationszonen ist es als Hemmer der Proliferation niedrig exprimiert.