Knochenstoffwechsel bei Brustkrebs - Knochendichteverlust im Rahmen einer Aromatasehemmertherapie bei Mammakarzinom-Patientinnen

Mammakarzinom und Osteoporose gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Frau und haben einen entscheidenden Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung. In der adjuvanten endokrinen Therapie des rezeptorpositiven Mammakarzinoms werden in Deutschland zunehmend Aromataseinhibitoren (AI) der 3. Generation (Anastrozol, Exemestan und Letrozol) eingesetzt. Hierbei besteht die Möglichkeit einer Upfront-, Sequenz- oder "extended" Therapie. Ob wirklich Wirkungsunterschiede zwischen den AI bestehen bzw. welcher AI möglicherweise Vorteile für bestimmte Patientengruppen aufweist, wird derzeit kontrovers diskutiert.

Neben einer verbesserten Wirksamkeit weisen AI im Vergleich zu Tamoxifen ein verändertes Nebenwirkungsspektrum auf, welches ein adaptiertes Patientenmanagement erfordert. So kommt es unter AI im Vergleich zu Tamoxifen häufiger zu Athralgien, Lipidprofiländerung und insbesondere zu einer Erniedrigung der Knochendichte sowie Anstieg der Osteoporose mit einer signifikanten Erhöhung der Frakturrate. Hierbei wird mindestens jede 10. Frau nach einer 5-jährigen AI-Therapie von therapiebedingten Knochenbrüchen betroffen sein.

Ursache dieser Nebenwirkungen ist der absolute Östrogenentzug mit seinen facettenreichen Auswirkungen auf unterschiedliche Stoffwechselvorgänge. So konnten Gross und Hadji eine 97–99 %ige Hemmung der Enzymaktivität der Aromatase mit einer signifikanten Reduktion des endogenen Serumöstradiolspiegels auf Werte < 5 pg/ml sowohl bei den nicht steroidalen AI (Anastrozol und Letrozol) wie auch bei dem steroidalen AI Exemestan nachweisen. Während nicht steroidale AI reversibel die Aromataseaktivität hemmen, führen steroidale AI zu einer irreversiblen Inaktivierung. Ob dieser Unterschied im Wirkmechanismus eine klinische Relevanz in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum hat, konnte bis dato nicht nachgewiesen werden.

Die klinische Relevanz endogener und exogener Östrogene liegt in ihrem entscheidenden Einfluss auf die Regulation des Knochenstoffwechsels. Hierbei stehen direkte rezeptorvermittelte Wirkungen auf Osteoblasten und Osteoklasten sowie indirekte Wirkungen über die Produktion von Zytokinen und weiteren Mediatoren, wie z. B. Insulin-like-growth-Faktor- 1 (IGF-1), Interleukin-1 und -6 (IL-1, IL-6), Transforming-growth-Faktor-β (TGF-β) und der Tumornekrosefaktor (TNF) im Vordergrund.

Literatur

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