Einfluß von Tuberkulostatika auf die Pharmakokinetik des Digitoxins

Zusammenfassung

Während tuberkulostatischer Kombinationstherapie mit Isoniazid, Ethambutol und Rifampicin sowie bei Monotherapie mit Rifampicin wurde ein Abfall des radioimmunologisch gemessenen Serum-Digitoxinspiegels beobachtet. Nach mittelschneller Aufsättigung und einer oralen Digitoxin-Erhaltungsdosis von 0,1 mg/d hatten 19 gesunde Probanden einen Serum-Digitoxinspiegel (x¯ ± s) von 39,1 ± 7,5 ng/ml. Die Serum-Digitoxinkonzentrationen von 21 Tuberkulosekranken unter der Kombinationstherapie lagen mit 18,4 ± 3,9 ng/ml signifikant niedriger (P < 0,0005). Bei digitalisierten Tuberkulosekranken betrug der Abfall des Serum-Digitoxinspiegels nach Beginn der Kombinationstherapie trotz Fortführung der Digitoxintherapie (Erhaltungsdosis 0,1 mg/d oral) 53,0 ± 14,9% innerhalb von 14 Tagen, unter Monotherapie mit Rifampicin 54,0 ± 6,9%. Eine Absorptionsstörung oder Verminderung der Eiweißbindung des Digitoxins und seiner Metaboliten kommt als Ursache dieses Effektes nicht in Betracht. Dagegen fand sich unter der Kombinationstherapie eine mit 2,2 ± 0,4 ml/min gesteigerte »Digitoxin-Clearance«, die bei den unbehandelten Probanden bei 1,2 ± 0,1 ml/min lag (P < 0,0005). Auch die Serum-Halbwertszeit des Digitoxins und seiner Metaboliten war mit 4,5 ± 1,5 Tagen gegenüber 8,2 ± 1,4 Tagen bei der unbehandelten Kontrollgruppe verkürzt (P < 0,0005). Diese Befunde könnten mit einer vermehrten 12β-Hydroxylierung des Digitoxins unter dem Einfluß der Kombinationstherapie oder Monotherapie mit Rifampicin über eine Induktion des mikrosomalen NADPH-abhängigen Enzymsystems erklärt werden, das für die Hydroxylierung von Arzneimitteln notwendig ist. Ein direkter Angriff an den Nierentubuli mit Blockierung der Reabsorption des Digitoxins ist jedoch nicht auszuschließen.

Summary

A fall in serum digitoxin levels (measured radioimmunologically) was demonstrated during anti-tuberculosis treatment with isoniazid, ethambutol and rifampicin, in combination, as well as with rifampicin alone. After moderately rapid digitalization and an oral digitoxin maintenance dose of 0.1 mg daily, 19 healthy subjects had a serum digitoxin level (x¯ ± s) of 39.1 ± 7.5 ng/ml. Serum digitoxin concentration in 21 tubercular patients receiving the combined treatment was 18.4 ± 3.9 ng/ml, significantly lower (P < 0.0005). In digitalized tubercular patients the fall in serum digitoxin level after starting the combined treatment was 53.0 ± 14.9% within 14 days, despite continued maintenance dose of 0.1 mg daily orally, while it fell by 54.0 ± 6.9% on rifampicin alone. The cause of this effect cannot lie in an abnormal absorption or decreased protein binding of digitoxin and/or its metabolites. On the other hand, there was an increased »digitoxin clearance« of 2.2 ± 0.4 ml/min during the combined treatment which, in untreated subjects, was 1.2 ± 0.1 ml/min (P < 0.0005). The serum half-life of digitoxin and its metabolites was 4.5 ± 1.5 days compared with 8.2 + 1.4 days in an untreated control group, a significant decrease (P < 0.0005). These findings could be explained by an increased 12β-hydroxylation of digitoxin during combined treatment or on rifampicin alone. A direct effect on renal tubules with blocking of digitoxin re-absorption can, however, not be excluded.