Experimentelle Beiträge zum Dosis-Problem in der Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endoxan^*

Zusammenfassung

Die Angabe eines „therapeutischen Index” in der Krebs-Chemotherapie ist grundsätzlich unmöglich. Deshalb wird der Begriff der „therapeutischen Einheit” (TE) vorgeschlagen. Sie ist definiert durch 1% der LD 50. Die Wirksamkeit verschiedener Chemotherapeutika an acht verschiedenen experimentellen Tumoren wird durch Bestimmung der kurativen D 50, ausgedrückt in TE, verglichen. Endoxan erwies sich bei entsprechend hoher Dosierung auch an solchen Tumoren wirksam, die gegen andere Substanzen resistent sind. Danach ist die Resistenz von Tumoren gegen alkylierende Substanzen nicht prinzipieller Natur, sondern nur quantitativer Art. Endoxan hat stark kumulierende toxische Eigenschaften. Seine leukotoxische Wirkung ist demgegenüber relativ schnell und vollständig reversibel. Die therapeutische Wirkung des Endoxan ist eine Funktion der Konzentration, wird also von der Höhe der Einzeldosis bestimmt. An mehreren Beispielen wird die überlegene Wirksamkeit einer hohen Dosis nachgewiesen. Die verzettelte, tägliche Gabe kleiner Dosen Endoxan war nicht nur weniger wirksam und wegen der starken Kumulation toxischer Effekte gefährlicher, sondern führte zu einer Resistenz des Tumors. Die Transplantabilität therapieempfindlicher Tumoren war bereits 1 bis 2 Stunden nach Gabe von Endoxan aufgehoben. Die aktivierte Form des Endoxan wurde im Aszites behandelter Tiere bereits nach 5 Minuten nachgewiesen. Sie führte bei Inkubation mit Tumor-Aszites-Zellen in vitro schon nach wenigen Minuten zum Verlust der Transplantabilität. Die therapeutische Wirkung verläuft also sehr schnell. Die Aktivierung von Endoxan erfolgte auch im voll synthetischen Enzym-Modell nach Udenfriend und Mitarbeitern sowie durch Ultraviolett-Bestrahlung bei Anwesenheit von Peroxyd. Sie dürfte daher auf einer Oxydation beruhen. Die therapeutische „Wirkform” des Endoxan ist mit der toxischen wahrscheinlich nicht identisch. Für die praktische Anwendung von Endoxan wird eine „Stoßtherapie” mit hohen Dosen in entsprechend längeren Zeitabständen empfohlen. Die Grundlagen für die Berechnung der zweckmäßigen Dosierung unter Berücksichtigung der toxischen Kumulation werden in einer Tabelle gegeben.

Summary

It is, in principle, impossible to give a “therapeutic index” in the chemotherapy of cancer. The concept of “therapeutic unit” (TU) is therefore proposed. It is defined as 1% of LD 50. In turn, mean curative doses can be expressed in terms of the therapeutic units. — The efficacy of various chemotherapeutic agents against eight different experimental tumours is compared by means of the curative dose CD 50, expressed in therapeutic units. Cyclophosphamide (Endoxan^®) in appropriately high doses was effective even against those tumours which proved resistant to other therapeutic agents. The resistance of tumours against alkylating agents is thus only of a quantitative nature. However, cyclophosphamide has markedly cumulative toxic properties. Its toxic action against leucocytes is, on the other hand, relatively rapid and completely reversible. The therapeutic action of cyclophosphamide is a function of its concentration and thus depends upon the level of the individual doses. The superior efficacy of high doses is illustrated by several examples. Administration of cyclophosphamide in divided small doses daily was not only less effective and more dangerous because of the marked cumulation of toxic effects, but also led to the development of resistance in the tumour tissue. — The transplantability of tumours sensitive to the therapeutic agent was abolished as early as 1—2 hours after administration of cyclophosphamide. The active form of cyclophosphamide was demonstrated in ascitic fluid of treated animals as early as five minutes after administration. After incubation with ascites-tumour cells, in vitro transplantability was lost in a few minutes. The therapeutic action thus has a rapid course. Activation of cyclophosphamide was also demonstrated in fully synthetic enzyme models after Udenfriend et al., as well as by ultraviolet radiation in the presence of peroxide. It is thus likely that it is based on a oxidative mechanism. The therapeutically “active form” of cyclophosphamide is probably not identical with the toxic one. — In the clinical use of cyclophosphamide “stoss-therapy” in high doses at correspondingly long intervals is recommended. The basis for the calculation of the proper dosage, taking toxic cumulation into consideration, is tabulated.

Resumen

Contribuciones experimentals al problema de la dosis en la quimioterapia del cáncer y al modo de acción de Endoxan

La indicación de un «índice terapéutico» en la quimioterapia del cáncer es imposible en principio. Por eso se propone el concepto de la «unidad terapéutica». Está definida por 1% de la dosis letal 50. La eficacia de diversos quimioterapéuticos en ocho tumores experimentales diferentes es comparada por determinación de la dosis curativa 50, expresada en unidad terapéutica. El Endoxan, con dosificación de altura correspondiente, resultó eficaz también en aquellos tumores, que son resistentes a otras substancias. Según esto, la resistencia de tumores a substancias alquilantes no es de naturaleza normal, sino sólo de índole cuantitativa. El Endoxan tiene propiedades tóxicas fuertemente cumulantes. En cambio, su efecto leucotóxico es relativamente rápido y completamente reversible. El efecto terapéutico del Endoxan es una función de la concentración y es determinado por lo tanto por la altura de la dosis singular. Con varios ejemplos se demuestra la eficacia superior de una dosis elevada. La administración diaria dispersada de dosis pequeñas de Endoxan fue no sólo menos eficaz y más peligrosa por causa de la fuerte cumulación de efectos tóxicos, sino que también condujo a una resistencia del tumor. La transplantabilidad de tumores resistentes a la terapia fue suspendida ya 1 a 2 horas después de la administración de Endoxan. La forma activada del Endoxan fue comprobada en la ascitis de animales tratados ya a los 5 minutos. En incubación con células ascíticas tumorales in vitro condujo ya a los pocos minutos a la pérdida de la transplantabilidad. El efecto terapéutico transcurre pues muy rápido. La activación de Endoxan tenía lugar también en el modelo de enzima completamente sintético según Udenfriend y colaboradores así como radiación ultravioleta en presencia de peróxido. Podrá descansar por eso sobre una oxidación. La «forma de acción» terapéutica del Endoxan no es probablemente idéntica con la tóxica. Para la aplicación práctica de Endoxan se recomienda una «terapia de golpe» con dosis altas en intervalos de duración correspondiente. Las bases para el cómputo de la dosificación conveniente con consideración de la cumulación tóxica se ofrecen en una tabla.