Gezielte genetische Diagnostik nach Ersttrimester-Ultraschallscreening bei letaler fetaler Skelettdysplasie

Zusammenfassung

Einleitung: Skelettdysplasien sind eine wichtige Differenzialdiagnose bei chromosomal unauffälligen Feten mit Wachstumsretardierung. Skelettdysplasien beinhalten eine Reihe von Störungen mit unterschiedlichen Folgen für das fetale Überleben und differierende Wiederholungsrisiken. In dem vorliegenden Fall möchten wir zeigen, wie die Kombination aus Ersttrimesterultraschall und gezielter DNA-Diagnostik auch ohne Indexpatient eine exakte Diagnose liefern kann, welche für die Beratung betroffener Familien essenziell ist. Methodik: Eine gesunde Nullipara stellte sich in der 12 + 4 SSW bei ausgeprägt verbreiterter Nackentransparenz (Nackenfalte > 10 mm) vor. Die eingehende fetale Sonografie zeigte verkürzte Rippen, eine negative A-Welle im Fluss des Ductus venosus und eine Tetramikromelie, welche eine letale Form einer Skelettdysplasie vermuten ließ. In Betracht gezogen wurden die thanatophore Dysplasie und die 3 Subtypen der Achondrogenesie (ACG). Daraus folgerte die Begrenzung möglicher Genlokalisationen auf 3 Gene. Ergebnis: Eine homozygote Frame-Shift-Mutation im Sulfattransportergen SLC26A2 wurde in der DNA der Chorionzottenbiopsie identifiziert. Daraus resultierte die Diagnose der autosomal rezessiven ACG Typ Ib (ACG1B; OMIM 600972). Die Gewissheit der letalen Prognose und das Wiederholungsrisiko von 25 % für ACG 1B ermöglichte es, der Familie eine aufgeklärte Entscheidung bezüglich der laufenden Schwangerschaft und ihrer weiteren Familienplanung zu treffen. Zusammenfassung: Durch die Kombination von Ultraschall und Genetik ist auch schon im ersten Trimester selbst bei fehlendem Indexpatienten eine exakte Diagnosestellung einiger letaler Skelettdysplasien möglich. Dies ist sowohl für die aktuelle sowie für zukünftige Schwangerschaften von weitreichender Bedeutung.

Abstract

Introduction: Skeletal dysplasias constitute an important differential diagnosis in chromosomally inconspicuous fetuses with growth retardation. Skeletal dysplasias include a number of disorders, with varying consequences for fetal survival and a differing risk for repeat occurrence. In the case presented here, we show how, despite the absence of an index patient, a combination of first-trimester ultrasound and targeted DNA diagnostics offer the possibility of an exact diagnosis which is essential for the counseling of affected families. Methods: A healthy nullipara presented in the 12 + 4 GW with pronounced enlarged nuchal transparency (nuchal fold > 10 mm). The subsequent fetal sonography showed shortened ribs, a negative A-wave in the flow of the ductus venosus and tetramicromelia, which suggested a lethal form of skeletal dysplasia. The differential diagnosis thus included thanatophoric dysplasia and the three subtypes of achondrogenesis (ACG). Based on this, the possible gene localization could be narrowed down to three genes. Results: A homozygous frame shift mutation in the sulfate transporter gene SLC26A2 was identified in DNA from the chorion biopsy. This resulted in a diagnosis of autosomal recessive achondrogenesis type IB (ACG1B; OMIM 600972). The certainty of a lethal prognosis and a risk of repeat occurrence of 25 % for ACG1B permitted the family to come to an informed decision regarding the current pregnancy and their further family planning. Conclusion: The combination of ultrasound and genetics permits the exact diagnosis of certain lethal skeletal dysplasias already in the first trimester, even without an index patient. This is of far reaching importance both for current and future pregnancies.

Schlüsselwörter

Ersttrimesterscreening - Genetik - thanatophore Dysplasie - Achondrogenesie - SLC26A2‐Gen

Key words

first trimester screening - genetics - thanatophoric dysplasia - achondrogenesis - SLC26A2 gene

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