Zur Rolle von Her-2/neu in der Karzinogenese des Mammakarzinoms – wann und wo?

Zusammenfassung

Die Bestimmung des Her-2/neu-Status gehört heute entsprechend den S3-Leitlinien zum integralen Bestandteil der molekularpathologischen Diagnostik des Mammakarzinoms. Die Frage aber, wann und wo genau es zur Amplifikation des Her-2/neu-Gens und zur Überexpression des zugehörigen Rezeptorproteins kommt, ist nicht vollständig geklärt. Es ist allgemein akzeptiert, dass Mammatumoren mit Her-2/neu-Genamplifikation einem gesonderten Weg der Tumorentstehung mit einem hochgradig malignen Tumorphänotyp zuzuordnen sind und sich diese nicht als Folge einer Progression aus niedriggradig malignen Tumoren entwickeln. Während letztere aus Vorläuferläsionen wie der Blunt-Duct-Adenose entstehen, ist dies für die Entstehung des Her-2-positiven hochgradig malignen Mammakarzinoms nicht geklärt. Es spricht vieles dafür, dass es de novo zur Genamplifikation kommt, möglicherweise in Stammzellen, die der Apoptose entzogen sind. Daraus entwickelt sich das DCIS-High Grade, welches dementsprechend in den allermeisten Fällen Her-2/neu-positiv ist. Für die Transition in ein invasives Karzinom wird der EGFR/Her-1-Rezeptor mit verantwortlich gemacht. Während die Überexpression des Her-2-Rezeptors vor allem zur Ausbildung von Her-2-Her-2-Homodimeren mit dem Effekt der kontinuierlichen Signaltransduktion und somit Wachstumsstimulation führt, kommt der Bildung von Her-2-Her-3-Heterodimeren eine zentrale Rolle bei der Tumorprogression und Metastasierung zu. Es ist davon auszugehen, dass der zusätzlichen Bestimmung von Her-1 und Her-3 sowie weiterer Proteine des „downstream“-Signalwegs der Her-Signalkette künftig eine wichtige Bedeutung bei der Aufdeckung potenzieller Therapieversager auf Her-2-gerichtete Therapien zukommen wird.

Abstract

Today, the determination of Her-2/neu status has become an integral part of molecular pathological diagnostic work-up in breast cancer. However, the molecular mechanisms underlying Her-2 action and its role in the development of breast carcinoma are still incompletely understood. It is generally accepted that Her-2 gene amplification gives rise to a distinct molecular pathway of high-grade carcinoma which reflects not just a continuum of tumor progression but rather a distinct entity. In contrast to low grade (G1/G2) breast carcinoma with columnar cell metaplasia as one of the earliest precursor lesions, this has not yet been identified for high grade Her-2 positive carcinoma. There is evidence that de novo Her-2 gene amplification occurs in stem cells escaped from apoptosis. Overexpression of Her-2 protein leads to a dominant Her-2-Her-2 homodimer formation with autophosphorylation and autonomous signaling. This drives tumorigenesis and thus the development of Her2 positive high grade DCIS. The transition to invasive breast carcinoma and further tumor progression are attributed to heterodimerization of Her-2 with other Her family members such as Her-1 and Her-3 activating different downstream signaling pathways. In addition, investigation of these downstream molecules may lead to the discovery of new markers of resistance in Her-2 targeted therapy.

Schlüsselwörter

Her‐2/neu - Karzinogenese - frühe Läsionen

Key words

Her‐2/neu - carcinogenesis - early lesions

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