Umschaltung der Angiotensin-II Typ1 Rezeptor vermittelten Genexpression in hypokontraktilen Gefäßen von Ratten mit Leberzirrhose

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose führt eine Verminderung der kontraktilen Antwort gegenüber Vasokonstriktoren zur extrahepatischen Vasodilatation und trägt so zur portalen Hypertension bei. Für den Angiotensin-II Typ1 Rezeptor wurde gezeigt, dass dieser in hypokontraktilen Gefäßen zwar nach wie vor exprimiert wird, jedoch einer veränderten Interaktion mit akzessorischen Bindungspartnern unterliegt (Gut 2008, AASLD 2008). Dies ist mit einer veränderten Kopplung an Effektoren verbunden (GASL 2008, EASL 2008). Ob die veränderte AT₁R Regulation auch zu neuen Funktionen trotz ausbleibender Kontraktion führt, ist dagegen noch nicht bekannt. Methoden: Tiermodell: gallengangsligierte Ratte (BDL). In vitro Stimulation Aorten: 300 nM Angiotensin-II, 2h, 37°C, phamakologische AT₂R-Blockierung. MCP1, Egr1, Ptgs2 mRNA: RT-PCR. Übrige mRNAs: Microarrays. Ergebnisse: In Aorten sham-operierter Ratten erhöhte die Stimulation mit Angiotensin-II die mRNA level des proinflammatorischen Mediators MCP1, nicht aber des Transkriptionsfaktors Egr1 oder der Cyclooxygenase Ptgs-2. In Aorten von BDL Ratten erhöhte die Angiotensin-II Stimulation dagegen die Egr1 und Ptgs-2 mRNA Expression, allerdings nicht die von MCP1. Über Microarrays wurden 12 weitere Gene identifiziert, deren Expression in einer der beiden Gruppen signifikant durch Angiotensin-II reguliert wurde. Die Funktion der Gene und die Richtung der Regulation lassen sich durchweg entweder einer proinflammatorischen bzw. proadhäsiven Reaktion im Fall sham-operierter Ratten, oder einer anti-inflammtorischen bzw. anti-adhäsiven Reaktion bei BDL Ratten zuordnen. Diskussion: AT₁ Rezeptoren hypokontraktiler Gefäße werden nicht generell „stillgelegt“, sondern vermitteln eine veränderte Angiotensin-II-induzierte Gen-Expression.

AT1 Rezeptor - extrahepatische Vasodilatation - portale Hypertension - Leberzirrhose - Angiotensin-II