Z Gastroenterol 2009; 47 - P1_49
DOI: 10.1055/s-0029-1191803

Unterschiedliche Rollen von RhoA und Ras in Aktivierung der HSC bei der Fibrogenese

J Trebicka 1, M Hennenberg 1, J Klösel 1, J Heller 1, T Sauerbruch 1
  • 1Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universität Bonn

Hintergrund: Die Aktivierung und Transdifferenzierung der hepatischen Sternzellen (HSC) sind entscheidend für die hepatische Fibrogenese. Aktivierten HSC eine veränderte erhöhte Gen- und Proteinexpression sowie Proliferation. In aktivierten HSC (in vitro) kann Atorvastatin die Membrantranslokation und somit die Aktivierung von RhoA und Ras hemmen. Dies erfolgt durch die Hemmung der Lipidankerproduktion durch GGPP (RhoA) und FPP (Ras). Gleichzeitig hemmt Atorvastatin die Fibrose bei Ratten. Wir untersuchten daher in wieweit antifibrotische Effekte von Atorvastatin RhoA- und Ras-abhängig.

Methoden: HSC wurden aus Ratten isoliert und in Kultur aktiviert. Nach Koinkubation mit Atorvastatin und Isoprenoiden GGPP und FPP wurden native Kultur und Phalloidinfärbungen untersucht. Die Proliferation der HSC wurden mittels der BrdU-Methode und die mRNA-Spiegel der profibrotischen Faktoren in HSC-Lysaten via PCR quantifiziert.

Ergebnisse: Die Inkubation mit Atorvastatin in hohen Dosen (10-4M) hemmte komplett die Aktivierung der HSC, und die Zytoskeletonanordnung (Autofluoreszenz, Podozyten, Phalloidinfärbung). In der Phalloidinfärbung stellten sich die Filamente des Zytoskeletons der HSC nach der Atorvastatininkubation (10-5 und 10-6 M) im Vergleich zu den unbehandelten aktivierten HSC kürzer und ungeordnet dar. Die Proliferation und mRNA-Spiegel von Procollagen-Ia, PDGF-R, CTGF und TIMP-1 wurden dosisabhängig durch Atorvastatin gehemmt. Die Koinkubation mit GGPP hemmte die Effekte von Atorvastatin auf profibrotische Genexpression. Im Gegensatz dazu, führte die Koinkubation mit FPP zur regelrechten Anordnung der Filamente in der Phalloidin-Färbung.

Diskussion: Die Aktivierung der HSC und Kollagenproduktion, sowie regulierender Zytokine ist RhoA abhängig, wohingegen die Zytoskeletonanordnung Ras-abhängig erscheint. Beide Effekte werden durch Atorvastatin gehemmt, und erklären seine Wirkung auf die hepatische Fibrogenese.

Literatur: Hepatology 2007;46:242-253 J Hepatol 2007;46: S134