Die vorgeburtliche Inaktivierung von E-cadherin im Mausmodell: E-Cadherin KO als Modell einer chronisch sklerosierenden Cholangitis

Hintergrund: Der Verlust epithelialer Adhäsionsmoleküle spielt bei Invasion und Metastasierung eine Rolle. Eine Inaktivierung des E-Cadherin-Locus durch Promotormethylierung wurde sowohl für Cholangiokarzinome als auch hepatozelluläre Karzinome beschrieben, die Bedeutung für die initiale Tumorentstehung scheint aber gering zu sein. In der Mausleber kommt E-Cadherin in einem starken portozentralen Gradienten vor. Neben periportalen Hepatozyten exprimieren auch Cholangiozyten und Ovalzellen E-Cadherin. Es ist noch unklar warum bei murinen Hepatozyten die homophile Adhäsion über E-Cadherin nur im Periportalbereich eine Rolle zu spielen scheint. Eine durch N-Cadherin vermittelte Adhäsion zwischen zentrolobulären Hepatozyten scheint in der Mausleber ausreichend. Die Auswirkungen des Wegfalls der E-Cadherin-Expression in unterschiedlichen Zelltypen der Leber und unterschiedlichen Entwicklungsphasen wurden untersucht. Methoden: E-Cadherin-flox Mäuse wurden mit tet-Cre-Mäusen verpaart. Durch Verwendung verschiedener Promotoren und Variation der Doxycyclingaben wurde ein „knock-out“ von E-Cadherin erreicht. Zu verschiedenen Zeiten wurden Lebern entnommen und histologisch, immunhistochemisch und morphometrisch beurteilt. Über RT-PCR und Westernblot wurde das Expressionsniveau verschiedener Cadherine, Komponenten des Wnt-beta-catenin- und des Hedgehog Signalweges in der Leber der KO-Tiere charakterisiert. Ergebnisse: Die pränatale Inaktivierung von E-Cadherin führt im Mausmodell zu einem Bild, das morphologisch einer chronisch sklerosierenden Cholangitis ähnelt. Die Gallengänge zeigen eine periductale Fibrose und Architekturstörung des Gallengangsepithels mit Atypien. Daneben sind ausgedehnte ductuläre Proliferate nachweisbar. In den Cholangiozyten der sklerosierten Gallengänge ist ein partieller Verlust von E-Cadherin nachweisbar. Komponenten des Hedgehog-Signalweges sind in den Lebern der KO-Tiere stark erhöht, was vermutlich auf die ductulären Proliferate zurückzuführen ist.

E-Cadherin - chronisch sklerosierende Cholangitis - tetrazyklin-induzierbares Mausmodell