Z Gastroenterol 2009; 47 - P1_54
DOI: 10.1055/s-0029-1191808

Identifizierung genetischer Risikofaktoren für Fibrogenese und Karzinogenese mithilfe muriner genetischer Referenzpopulationen

SN Weber 1, R Hall 1, A Teufel 2, F Lammert 1
  • 1Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes
  • 2I. Medizinische Klinik, Universität Mainz

Hintergrund: Die sehr variable Progression der Leberfibrose wird – ebenso wie die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) – neben exogenen Einflüssen durch genetische Risikofaktoren beeinflusst, die weitgehend unbekannt sind. Wir haben kürzlich alle in Pubmed verfügbaren Informationen zu genetischen Risikofaktoren für Fibrose und HCC in der Datenbank LoGa (Library of Genetic Association) zusammengefasst. Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, genetische Risikofaktoren für Fibrogenese und Karzinogenese in einer murinen Referenzpopulation zu validieren.

Methodik: Als Referenzpopulation wurden rekombinante Inzuchtmauslinien ausgewählt, welche aus einer F2-Kreuzung von C57BL/6J und DBA/2J generiert wurden (BXD-Linien). Nach einer 6-wöchigen CCl4-Behandlung wurde der Kollagengehalt der fibrotischen Leber bestimmt und die Daten mit bekannten BXD-Phänotypen (u.a. Tumorgröße nach [DEN]-induzierter Hepatokarzinogenese, hepatische mRNA-Profile) und genetischen Markern, die das gesamte Mausgenom abdecken, korreliert.

Ergebnisse: Fibrose- und HCC-Phänotypen korrelierten mit unterschiedlichen Gen-Sets, wobei nur 6 Transkripte mit dem Phänotyp Fibrose und 101 mRNAs mit der HCC-Größe korrelierten. Bei einer Gesamttranskriptanzahl von 20.842 zeigten lediglich 9 Gene (Adam11, Asah3l, Atp5g1, Foxd3, Krt1-c29, Mirg, Mocs1, Olfr619, Sin3b) eine Korrelation mit beiden Phänotypen, die auch untereinander keine Korrelation aufwiesen (R=0,39; p>0,05). In der Intervallkartierung ergaben sich keine gemeinsamen Genregionen, und eine genomische Cluster-Analyse zeigte ebenfalls keine Überlappung der Phänotypen.

Schlussfolgerungen: Durch in silico Analysen mit rekombinanten BXD-Inzuchtmauslinien konnten wir keine signifikanten genetischen Assoziationen zwischen hepatischen Transkriptprofilen, Leberfibrose und Leberzellkarzinom feststellen. Dies deutet darauf hin, dass Fibrogenese und Karzinogenese in der Leber von unterschiedlichen genetischen Netzwerken reguliert werden.

Fibrose - hepatozelluläres Karzinom - rekombinante Inzuchtmauslinien