Z Gastroenterol 2009; 47 - V2_01
DOI: 10.1055/s-0029-1191810

Induktion und genetische Modulation des humanen hepatischen UDP-Glukuronosyltransferase 1A3-Gens durch Farnesoid X Rezeptor (FXR)

T Erichsen 1, A Aehlen 1, U Ehmer 1, TO Lankisch 1, S Kalthoff 1, MP Manns 1, CP Strassburg 1
  • 1Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover

Einleitung: UDP-Glukuronosyltransferasen (UGTs) sind eine Familie von Enzymen, die endogene und exogene Substrate metabolisieren. Einzelbasenpolymorphismen (SNPs) bewirken interindividuelle Unterschiede der Metabolisierung. In früheren Studien konnten wir Einflüsse auf die Induzierbarkeit durch nukleäre Rezeptoren zeigen. Die Farnesoid X Rezeptor (FXR) vermittelte Regulation spielt eine wesentliche Rolle beim Stoffwechsel der Gallensäuren. Da UGT1A3 die Glukuronidierung von Gallensäuren katalysiert, war es Ziel dieser Studie die Regulation von UGT1A3 durch FXR zu untersuchen und genetische Modulation auf die Induktion zu analysieren.

Methodik: Aus genomischer DNA wurden PCR-Produkte der Promoterregion des UGT1A3 Gens amplifiziert, die das zu untersuchende FXR-Bindungselement enthielten. Zielgerichtete Mutagenese des FXR-Bindungselements und Luciferase Reporter-Gen-Konstrukte wurden zur Promoteranalyse in HepG2-Zellkulturen eingesetzt. Induktionsversuche wurden mit den Gallensäuren Chenodeoxycholsäure (CDCA), Lithocholsäure (LCA) und Ursodeoxycholsäure (UDCA) durchgeführt.

Ergebnisse: Im Reportergenversuch bewirkt CDCA eine Induktion des UGT1A3 Gens. Genetische Variation des FXR Bindungselementes verursachte eine 40% Reduktion der Luciferase Aktivität. Luciferase Reporter-Gen-Konstrukte ohne FXR-Bindungselement wiesen eine geringe bis keine Induktion auf. Die genetische Promotervariante zeigt im Vergleich zum Wildtyp eine geringere Aktivität im Luciferase Reportergenversuch.

Schlussfolgerung: In unserer Studie haben wir ein Farnesoid X Rezeptor (FXR) Bindungselement in der Promoterregion des humanen hepatischen UGT1A3 Gens identifiziert. Reporter-Gen-Versuche bestätigen UGT1A3-Induktion durch die primäre Gallensäure CDCA, welche durch zielgerichtete Mutagenese der FXR Bindungsstelle abnimmt. Diese Daten zeigen einen Einfluss von Gallensäuren auf den Phase II-Metabolismus, der genetisch moduliert werden kann und von der Zusammensetzung der Galle abhängig ist.