Z Gastroenterol 2009; 47 - P2_10
DOI: 10.1055/s-0029-1191821

Gewebeumbau und Aspekte des Ammoniakstoffwechsels bei Atp7b knockout Mäusen als Modell für Morbus Wilson

R Gebhardt 1, D Huster 2
  • 1Institut für Biochemie, Medizinische Fakultät der Universität Leipzig
  • 2Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie der Universität Magdeburg

Atp7b-KO Mäuse stellen ein M. Wilson Modell dar. Während ein Zusammenhang zwischen Kupferakkumulation und histologischen Leberveränderungen gezeigt wurde, sind eine Beeinflussung des Aminosäure- und Ammoniakstoffwechsels und die Pathogenese dieser Veränderungen unbekannt. Die Integrität der perizentralen, Glutaminsynthetase(GS)-positiven Zone stellt einen sensitiven Marker dar, mit dem subtile pathologische Veränderungen des Leberparenchyms sichtbar gemacht werden können. Zugleich gibt die GS-Aktivität Aufschluss über mögliche Kapazitätsänderungen der Ammoniakdetoxifikation in der Leber. Bislang ist bei M. Wilson unbekannt, wann und in welchem Ausmaß Störungen in Lokalisation und Aktivität der GS eintreten bzw. welche Konsequenzen für die Ammoniakdetoxifikation bestehen.

Über einen Zeitraum von 77 Wochen, der die gesamte Ausbildung des M. Wilson bei Atp7b-KO Mäusen abdeckt, wurden Leberschnitte entnommen und die Verteilung GS-positiver Zellen sowie diejenige von Carbamoylphosphat-synthetase I mittels Immunfärbung dargestellt. Ferner erfolgte die Bestimmung von GS-mRNA und -Aktivität. Zur Darstellung verschiedener Zellpopulationen und Signaltransduktionsvorgänge im Leberparenchym wurden einschlägige Immunmarker verwendet.

Erste Veränderungen der GS-Lokalisationen waren nach 30 Wochen nachweisbar. Gleichzeitig waren GS-mRNA und -Aktivität reduziert. Später zeigte sich ein fortschreitender pathologischer Umbau des Leberparenchyms mit massivem Verlust perizentraler, stark GS-exprimierender Hepatocyten. Nach 60–70 Wochen stellte sich ein Zustand flächiger GS-Expression auf sehr geringem Niveau ein. Obwohl keine Hinweise auf die Existenz von präneoplastischen Foci gefunden wurden, wiesen verschiedene Marker auf den tiefgreifenden Umbau des Lebergewebes hin, der als Vorstadium für eine Leberzellentartung angesehen werden kann.

Kupferakkumulation bei Atp7b-KO Mäusen führt zu Störung der Ammoniakdetoxifizierung und Ausbildung präkanzeröser Veränderungen in der Leber.

Ammoniakstoffwechsel - Kupfer - Leber - Morbus Wilson - Neoplasie - Toxizität