Verstärkung der Interleukin 6 (IL-6)-abhängigen Insulinresistenz durch Prostaglandin E2 (PGE2) in primären Hepatozyten der Ratte

Einleitung: Beim metabolischen Syndrom und Typ II Diabetes führt die hepatische Insulinresistenz zu Hyperglycämie. Neben Cytokinen sind auch Prostaglandine im Rahmen der begleitenden Entzündung erhöht. Daher sollte der Einfluss von PGE2 allein und in Kombination mit IL-6 auf die Insulinrezeptorsignalketten in Hepatozyten untersucht werden. Methoden: Hepatozyten wurden 5,5h mit IL-6±PGE2 inkubiert und danach 15–120 min mit Insulin stimuliert. Im Western-Blot mit phosphospezifischen Antikörpern wurde die Aktivierung von Insulinrezeptor, Akt, ERK1/2 und mTOR, durch Einbau von 14C-Glucose die Glykogensyntheserate und durch qPCR die SOCS3-mRNA bestimmt. Ergebnisse: Die Insulin-vermittelte Steigerung der Glykogensynthese und Akt-Phosphorylierung war durch Vorinkubation der Hepatozyten mit IL-6 oder PGE2 gehemmt, wobei beide Substanzen zusammen synergistisch wirkten. Die Insulinrezeptor-Autophosphorylierung wurde nicht signifikant gehemmt. IL-6, jedoch nicht PGE2 induzierte SOCS3-Proteine, während PGE2 zu einer persistierenden Aktivierung der Serinkinasen ERK1/2 und mTOR führte. Die Behandlung der Zellen mit dem ERK1/2-Inhibitor PD98059 und dem mTOR-Inhibitor Rapamycin hob die PGE2-vermittelte, jedoch nicht IL-6-vermittelte Hemmung der Insulin-stimulierten Akt-Phosphorylierung auf. Diskussion: IL-6 und PGE2 hemmen die Insulin-abhängige Glucoseverwertung in Hepatozyten über unterschiedliche Wege: IL-6-abhängig induzierte SOCS3-Proteine binden am IRS und blockieren so die Weiterleitung des Insulinsignals. PGE2 kann durch die protrahierte Aktivierung von ERK1/2 und mTOR die IRS-Phosphorylierung an spezifischen Serinresten stimulieren und so die Insulinsignal-Transmission zwischen IRS und der Akt-vorgeschalteten PI3-Kinase unterbrechen. Der hier beschriebene Synergismus zwischen IL-6 und PGE2 könnte darauf hindeuten, dass zur effektiven Behandlung der hepatischen Insulinresistenz sowohl IL-6- als auch PGE2-abhängige intrazelluläre Signalketten gehemmt werden müssen.

Abkürzungen: Akt: Proteinkinase B; ERK1/2: extrazellulär Signal-regulierte Kinase 1 und 2; IRS: Insulin-Rezeptor-Substrate; IL-6: Interleukin-6; mTOR: molecular Target of Rapamycin; PGE2: Prostaglandin E2; PI3-Kinase: Phosphatidylinositol-3rsquor;-Kinase; SOCS3: Suppressor of Cytokine Signaling 3

Akt-Kinase - ERK1/2 - Insulin - Insulin-Rezeptor-Substrat - Interleukin 6 - Prostaglandin E2 - SOCS3 - mTOR