Arylhydrocarbon (Ah)-Rezeptor-abhängige Regulation des humanen Constitutiven Androstan Rezeptor (CAR) Promotors

Einleitung:Über die Regulation der Expression Schilddrüsenhormon-abbauender Enzyme ist der nucleäre Rezeptor Constitutiver Androstan Rezeptor (CAR) in Nagern an der Kontrolle der Energiehomöostase beteiligt. Die Fastenadaptation ist in CAR-defizienten Mäusen gestört, der Schilddrüsenhormonabbau wird CAR-abhängig gesteigert. CAR wird im Fasten PPARα-abhängig (Peroxisomen-Proliferator aktivierter Rezeptor) induziert. Ziel war es, zu prüfen, ob dieser Mechanismus auch für die Regulation des humanen CAR relevant ist. Methoden: Es wurden ein 2.6 kb und ein 4.9 kb großes Fragment des humanen CAR-Promotors isoliert und in einen Reportergenvector kloniert. Die Reportergenkonstrukte wurden in HepG2-Zellen und Rattenhepatocyten transfiziert und die Reportergenaktivität nach Stimulation mit PPARα- und Ah-R- (Arylhydrocarbon-Rezeptor) Agonisten gemessen. Ergebnisse:Ähnlich wie der Ratten CAR-Promotor enthielt der humane 2.6 kb CAR-Promotor drei potentielle Bindungsstellen für PPARα. Ein PPARα-Agonist aktivierte in Rattenhepatocyten nur die Transkription des Luciferasegens unter der Kontrolle des Ratten CAR-Promotors und nicht die unter der Kontrolle des humanen CAR-Promotorfragments. In HepG2-Zellen wurde keiner der beiden Promotoren PPARα-abhängig aktiviert. In dem 2.6 kb Promotorfragement waren zwei und in dem 4.9 kb Fragment drei potentielle Bindungsstellen für den Ah-Rezeptor lokalisiert. In Rattenhepatocyten, aber nicht in HepG2-Zellen wurde das Reportergen unter der Kontrolle des 2.6 kb und stärker unter der Kontrolle eines 4.9 kb großen Fragment des humanen CAR-Promotors durch AhR-Agonisten induziert. Diskussion: Im Gegensatz zu Nagern scheint beim Menschen eine PPARα-abhängige Induktion von CAR zur Regulation des Energiestoffwechsels nicht relevant zu sein. Allerdings könnte die Aktivierung des humanen CAR-Promotors durch Ah-Rezeptoragonisten darauf hindeuten, dass Ah-Rezeptor-aktivierende Xenobiotika durch eine CAR-Induktion in die Energiehomöostase eingreifen.

Constitutiver Androstan Rezeptor (CAR) - Arylhydrocarbon (Ah)-Rezeptor - Promotoranalyse