Hsp90 als potentielle neue Zielstruktur zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC)

Aufgrund unzureichender Therapieoptionen haben HCC-Patienten nach wie vor eine infauste Prognose. Das heat shock protein, Hsp90, stellt eine potentielle neue chemotherapeutische Zielstruktur im HCC dar: Hsp90 puffert die Aktivität und Stabilität alteriert-exprimierter Proteine und begünstigt die Transformation zum malignen Phänotyp. Die spezifische Inhibition von Hsp90 führt zu einer simultanen Degradation verschiedenster bona fide Onkoproteine (1,2).

Die antineoplastische Wirkung unterschiedlicher Hsp90 Inhibitoren (Geldanamycin Analoga: 17-AAG und 17-DMAG und der purin-scaffold Hsp90 Inhibitor PU-H71) wurde an 7 HCC-Zelllinien und einer nicht-tumorigenen Heptozyten-Zelllinie untersucht. Die Auswirkungen auf die Zellvitalität wurden mittels MTT-assays, die Degradation HCC-relevanter Faktoren mittels Western Immunoblotting und der Einfluss auf Zellzyklus und Apoptose mittels FACS-Analysen, Caspase-Assays und Western Immunoblotting analysiert. Die in vivo Effekte der Hsp90 Inhibition wurden mit Hilfe von Xenograft Mausmodellen untersucht.

Im Vergleich zu nicht-tumorigenen Hepatozyten reduzierte die Hsp90 Inhibition die Vitalität der HCC-Zelllinien deutlich, führte zur simultanen Degradation HCC-relevanter Faktoren (z.B. Met-Rezeptor, Akt, Raf-1, cyclin dependent kinase 4) und induzierte Zellzyklus Arrest und Apoptose. Hsp90 Inhibition reduzierte das in vivo Tumorwachstum signifikant. Das pharmakologische Profil von PU-H71 war durch intratumorale Retention und schnelle Clearance aus der Leber gekennzeichnet. Im Gegensatz zu 17-DMAG wurde die Applikation von PU-H71 in vivo gut toleriert.

Da die pharmakologische Inhibition von Hsp90 zur simultanen Blockade verschiedener unabhängiger protumorigener Signalwege im HCC führt, stellt die Hsp90 Inhibition eine viel versprechende Option in der Behandlung des HCCs dar. Non-quinon Hsp90 Inhibitoren weisen ein hervorragendes pharmakologisches Profil auf und könnten sich für den klinischen Einsatz zur HCC-Behandlung eigenen.

Literatur: 1. Chiosis G., Expert Opin Ther Targets, 2006 2. Rodina A. et al., Nat Chem Biol, 2007

HCC - Hsp90 - chaperones - therapeutic targets