Neue Hsp70 Inhibitoren reduzieren die Vitalität humaner HCC Zellen

Derzeit existieren keine effektiven Therapieoptionen zur Behandlung des HCC. Die steigende Inzidenz, einhergehend mit einer oftmals infausten Prognose, macht die Identifizierung neuer chemotherapeutischer Zielstrukturen im HCC unerlässlich. Untersuchungen belegen eine wesentliche protumorigene Funktion des Chaperon-Netzwerks in zahlreichen Malignomen. Chaperone sind imstande die Stabilität und Aktivität alteriert-exprimierter Proteinen zu puffern und begünstigen somit die Etablierung des malignen Phänotyps. Neben dem heat shock protein, Hsp90, werden hierbei insbesondere Hsp70 Isoformen als potentielle therapeutische Zielstrukturen angesehen, da sie zahlreiche apoptotische Regulatoren kontrollieren. Diese Funktion wird durch eine differentielle Interaktion mit Cochaperonen ermöglicht (1). Durch die Entwicklung neuer Substanzklassen ist nun erstmals eine pharmakologische Inhibition der Hsp70-Aktivität durch eine Modulation der Cochaperon-Interaktion möglich (2,3).

9 neue Derivate des ersten spezifischen Hsp70 Inhibitors, MAL3–101, wurden eingesetzt um die Effekte auf die Vitalität von HCC-Zelllinien (HuH7, Hep3B, HepG2, PLC, SkHep1, HuH6, FLC4) zu untersuchen. Zudem wurde mittels RNA interference (RNAi) die Expression zweier induzierbarer Hsp70 Isoformen in drei HCC-Zelllinien unterdrückt. Der Einfluss der Hsp70 Inhibitoren und der Hsp70 Depletion durch RNAi auf die Zellvitalität wurde mittels MTT-Assay analysiert.

Sowohl die pharmakologische Hsp70 Inhibition, als auch die Depletion mittels RNAi reduzierte die Vitalität verschiedener HCC-Zelllinien signifikant. Die Suszeptibilität gegenüber den getesteten Hsp70 Inhibitoren war substanz- und zelltyp-spezifisch.

Die Daten belegen erstmals, dass eine gezielte Hemmung der Hsp70-Aktivität das Wachstum von HCC-Zellen beeinflusst. Weitere Untersuchungen müssen zeigen, ob unterschiedliche Hsp70 Isoformen und die differentielle Interaktion mit Cochaperonen Einfluss auf die Suszeptibilität von HCC-Zellen haben.

Literatur: 1. Brodsky JL, Curr Top Med Chem, 2006 2. Fewell SW, J Biol Chem, 2004 3. Wright CM, Bioorg Med Chem, 2008

HCC - Hsp70 - chaperones - therapeutic targets